短短一周体重暴跌30％Nature：少吃了这种氨基酸

　　大约40%的美国人口和全球六分之一的人患有肥胖症，全球发病率激增。各种饮食干预，包括碳水化合物、脂肪和最近的氨基酸限制，都被用来对抗这种流行病。

　　2025年5月21日，美国纽约大学Evgeny Nudler、Dan R. Littman共同通讯在Nature在线发表题为“Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss”的研究论文，该研究报道了了去除单个氨基酸对小鼠体重的影响。研究发现，与必需氨基酸限制相比，条件性半胱氨酸限制导致了最显著的体重减轻，在1周内达到30%,这很容易逆转。半胱氨酸缺乏激活了整合的应激反应和氧化应激反应，它们相互放大，导致GDF15和FGF21的诱导，部分解释了表型。

　　值得注意的是，研究人员观察到组织辅酶A (CoA)水平较低，这被认为是非常稳定的，导致线粒体功能和代谢重组减少。这导致能量效率低下的无氧糖酵解和有缺陷的三羧酸循环，伴随着丙酮酸、乳清酸、柠檬酸、α-酮戊二酸、富氮化合物和氨基酸的持续尿排泄。总之，该研究表明，与其他氨基酸限制相比，半胱氨酸限制通过消耗GSH和CoA，对体重减轻、新陈代谢和应激信号产生最大影响。这些发现提出了解决一系列代谢疾病和日益严重的肥胖危机的策略。

　　William C. Rose在1937年的开创性工作揭示了九种必需氨基酸（EAAs）:组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。值得注意的是，半胱氨酸在胱硫醚γ-裂解酶(CSE，也称为CTH和CGL)或胱硫醚β-合酶(CBS)突变的动物中也是必需的，胱硫醚β-合酶是反式硫化途径的酶。广泛的研究已经检验了去除单个EAA的效果，阐明了它们在新陈代谢、能量消耗以及体重和脂肪减少中的作用。

　　氨基酸剥夺通过GCN2触发整合应激反应(ISR)，GCN2检测不带电荷的tRNAs并磷酸化翻译起始因子eIF2α。磷酸化的eIF2α抑制一般翻译，同时促进关键ISR转录因子ATF4及其下游靶标，包括FGF21和GDF15的翻译。含硫氨基酸限制(SAAR)饮食，即结合低蛋氨酸和半胱氨酸(Cys)的饮食，是值得注意的，因为它可以延长寿命，防止啮齿动物和线虫的代谢疾病。然而，尚不清楚SAAR的益处是由甲硫氨酸还是半胱氨酸限制驱动的。半胱氨酸不仅是蛋白质氨基酸，也是谷胱甘肽(GSH)生物合成的限制性中间代谢物。半胱氨酸和泛酸(维生素B5，以下简称B5)在辅酶A合成中也有着重要的作用，尽管没有得到充分的认识。辅酶A也被认为是非常稳定的，因为服用B5缺乏饮食长达2个月的小鼠没有显示辅酶A的显著损失。

半胱氨酸缺乏导致体重快速下降（图源自Nature ）

　　研究人员分析细胞的代谢途径后发现，在缺少半胱氨酸的情况下，细胞为了获得能量而燃烧碳水化合物和脂肪的方式会发生改变，导致储存的脂肪迅速燃烧，并减少脂肪的生成。 具体机制来说，半胱氨酸的缺乏快速激活了细胞的整合应激反应和氧化应激反应，导致辅酶A（CoA）水平显著下降。伴随着CoA水平下降，细胞的代谢效率变得十分低下，那些无法被有效利用的中间代谢产物只好被排出体外，最终体重迅速下降。但这种减重易于逆转，在补充半胱氨酸的摄入后，小鼠的体重仍会恢复。 研究人员兴奋地指出，过去对于CoA如何影响成年小鼠的代谢所知甚少，“这些令人惊讶的研究结果揭示了极低的半胱氨酸水平会通过激活一个相互关联的生物学途径引发小鼠快速减脂。”

　　最后，研究团队表示，在饮食来限制半胱氨酸并不容易，因为半胱氨酸存在于大多数高蛋白食物中。但低半胱氨酸含量（减少红肉摄入量）且富含水果和某些蔬菜的饮食方式是可行的，而且也能带来同样的健康益处。开发药物方法来选择性地降低肝脏等关键器官中的半胱氨酸水平，可能会提供一种有针对性的疗法，从而更有效地减少脂肪、降低体重。

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　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-025-08996-y