Hpo/MST-Yki/YAP通路对于调控细胞生长和器官大小起着非常重要的作用，YAP2(Yes associated protein2)作为该通路的核心蛋白，参与肿瘤的发生发展。中国科学院生物物理研究所袁增强课题组一直关注与研究YAP2的分子调控机制及其在肿瘤发生发展中的功能。最近，其研究成果分别在Oncogene和Cancer Research发表。
2013年4月1日在Oncogene上在线发表的文章报道了YAP2新的分子调控机制在肝癌细胞增殖及耐药性中的作用。 YAP2作为原癌蛋白存在多种翻译后修饰(磷酸化和泛素化等)，调控其转录活性与功能。研究揭示了YAP2新的翻译后修饰——乙酰化和去乙酰化，鉴定 SIRT1作为YAP2的主要去乙酰化酶，增强YAP2与转录因子TEAD4的结合，促进其转录活性，并且在抗肿瘤药物(CDDP)处理下使YAP2入核发挥转录因子的功能，从而增强肝癌细胞的增殖及对抗肿瘤药物的抵抗。与之对应的是，肝癌标本中SIRT1的蛋白水平明显高于正常组织，而且与YAP2的下游靶基因CTGF表达呈明显正相关。这些结果为揭示肝癌的发生发展机制及肝癌的治疗提供了新的依据。
细胞衰老是抑制肿瘤发生的重要机制。袁增强研究组发现YAP2作为原癌蛋白的新功能——抑制衰老。YAP2在复制型衰老的人正常二倍体细胞 IMR90中表达下降。YAP2的干扰直接诱导细胞衰老，这一现象是TEAD和Rb/p16/p53通路依赖的。研究发现，CDK6是主要介导YAP2抑制衰老的下游靶基因，被YAP/TEAD转录复合物调控。通过在YAP2干扰的细胞中对CDK6过表达，能够逆转YAP2蛋白下调引起的细胞衰老。除了正常细胞，YAP2蛋白的下调也能明显增强化学药物诱导的肿瘤细胞的衰老，说明YAP2在肿瘤细胞中也具有抗衰老的功能，揭示了YAP2促进肿瘤发生发展的新机制。这一结果于2013年4月在线发表在Cancer Research上。
上述研究得到科技部及国家自然科学基金委的资助。
图一. SIRT1通过去乙酰化YAP2增强肝癌细胞增殖和耐药性
图二. YAP2通过调控CDK6抑制细胞衰老
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