用“史上最复杂疗法”对付癌症

一项小型临床试验表明，研究人员可以使用CRISPR基因编辑改变免疫细胞，使它们能够识别人体肿瘤的突变蛋白。这些细胞可以在体内安全释放，找到并摧毁它们的目标。

该方法在16名实体肿瘤（包括乳腺癌和结肠癌）患者中进行了临床试验。这也是首次尝试将基因编辑和T细胞疗法这两个治疗癌症的热门领域结合起来。

“这可能是临床上尝试过的最复杂的疗法。”研究合著者、美国加州大学洛杉矶分校癌症研究员、内科医生Antoni Ribas说，“我们正试图用患者自身的T细胞组建一支抗癌军队。”

该研究11月10日发表于《自然》，并于当日在波士顿举行的癌症免疫治疗学会会议上发表。

Ribas和同事首先对血液样本和肿瘤活组织的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中存在而在血液中不存在的突变。每一名受试者都进行了这一测序。“每种癌症的突变都是不同的，尽管有一些共同的突变，但它们只是少数。”Ribas说。

然后，研究人员使用算法预测哪些突变可能会引起T细胞反应。T细胞是一种白细胞，可以在体内巡视并找到异常细胞，然后杀死它们。该研究主要作者、PACT Pharma公司首席科学官Stephanie Mandl说，因为各种原因，他们在临床上看到癌症患者的T细胞失去了识别或杀伤肿瘤细胞的能力，导致肿瘤生长。

研究人员设计出一种名为T细胞受体的蛋白质，后者能够识别肿瘤突变。研究人员从每名参与者身上提取血液样本，并使用CRISPR基因编辑将受体插入他们的T细胞中。之后每名参与者都必须服用药物，以减少其产生的免疫细胞数量，并注入工程细胞。

“这是一个极其复杂的制造过程。”宾夕法尼亚大学设计T细胞癌症疗法的Joseph Fraietta说，整个过程花费了一年多的时间。

16名参与者中，每个人都接受了带有3个不同靶标的工程T细胞。之后，研究人员发现，编辑过的细胞在参与者的血液中循环，其浓度高于肿瘤附近的非编辑细胞。治疗一个月后，5名参与者病情稳定，这意味着他们的肿瘤没有生长。只有两个人出现了副作用，这可能是编辑后的T细胞的活性引起的。

Ribas说，尽管这种治疗的效果不明显，但研究人员使用了相对小剂量的T细胞来确定这种方法的安全性。

被称为CAR-T细胞的工程T细胞已被批准用于治疗部分患者的血癌和淋巴癌，但其只对肿瘤细胞表面表达的蛋白质有效。这种蛋白质可以在部分患者的血癌和淋巴癌中被发现，这意味着没有必要为每名癌症患者设计新的T细胞受体。

但Fraietta说，在实体肿瘤中还没有发现常见的表面蛋白。实体肿瘤为T细胞提供了物理屏障，T细胞必须在血液中循环，在到达、渗透进肿瘤后杀死癌细胞。肿瘤细胞有时也会通过释放抑制免疫的化学信号和耗尽周围的营养物质，抑制免疫反应，从而促进其快速生长。

Fraietta说，“T细胞一旦进入肿瘤周围的环境，它们的功能就会下降。”

有了这个初步的概念验证，Mandl和同事希望设计一种不仅能识别癌症突变，还能在肿瘤附近更活跃的T细胞。Mandl说，有几种增强T细胞的潜在方法，例如，移除对免疫抑制信号有反应的受体，或者调整它们的新陈代谢，使其更容易在肿瘤环境中找到能量来源。

宾夕法尼亚大学研究细胞和基因疗法的Avery Posey表示，随着CRISPR编辑T细胞的技术进步，这种精心设计的疗法可能是可行的。“它变得非常高效，我们将在未来10年内看到非常复杂的免疫细胞工程方法。”