癌症疫苗将如何取得成功？

　　继免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法和现在的ADC之后，治疗性癌症疫苗似乎有望成为下一个改变肿瘤治疗标准的创新型疗法。尽管癌症疫苗在过去几十年中遭遇挫折，但随着对肿瘤生物学的更好理解和技术进步——例如基因测序、人工智能和机器学习以及 mRNA 疫苗平台开发，正在迎来新的发展，并引发人们对这种潜在治疗方式的热情。

　　目前有 400 多项癌症疫苗试验涉及各种适应症。与其他近期的治疗创新一样，制药企业将面临支付方的压力，被要求证明癌症疫苗与现有选择相比可能要高昂的价格是合理的。对于正在研发癌症疫苗的公司来说，要考虑今天的开发决策将如何影响明天对价值和价格的看法了。

　　主要实体癌症和血液癌症的疫苗试验

　　一、展示癌症疫苗开发的价值

　　理论上，治疗性癌症疫苗在辅助治疗或微小残留疾病环境中最有效，因为这些情况下肿瘤负荷相对较低，免疫抑制机制也不太牢固。然而，相当一部分癌症患者是在晚期才被诊断出来的（82% 的肺癌、63% 的结直肠癌和 89% 的胰腺癌是在晚期才被诊断出来的），此时单靠疫苗可能无效。鉴于有多种既定的治疗方式，在早期阶段展示临床差异化和价值可能具有挑战性，这增加了挑战性。

　　那么，制药企业应该优先采取哪些策略来为早期和晚期的癌症疫苗建立差异化的价值叙述？

　　1. 瞄准早期阶段。对于患者通常早期诊断的疾病，证明其临床优势优于既定的治疗标准可能具有挑战性。制药企业应准备好与现有疗法进行面对面的试验，尤其是在寻求进入美国以外的市场时，监管机构要求提供明确的差异化证据来证明高昂的价格是合理的。

　　为了提高价值，一些制药企业正在探索将癌症疫苗作为标准治疗的补充。这一策略旨在通过为患者提供更全面、可能更有效的治疗方案来提高治疗效果。

　　在美国以外，成熟的总生存期 (OS) 数据仍然是报销决策的黄金标准，但为针对早期癌症的疫苗生成该数据将是一项挑战——无论公司是寻求疫苗单一疗法还是与成熟药物联合使用。这是因为治疗对 OS 的影响可能只有在长期随访后才会显现出来。早期人群的异质性只会使解释更加复杂。

　　在此背景下，尽可能利用与支付方的早期咨询会议来探索替代的、与患者相关的终点变得至关重要。FDA 最近承认微小残留病 (MRD) 是多发性骨髓瘤加速审批的可接受终点，这表明朝着正确的方向迈出了一步。

　　除了从一开始就展示其价值外，制药企业还应专注于市场塑造活动，例如促进早期筛查，以确保所有符合条件的患者都能尽早获得癌症疫苗的考虑，从而确保疫苗有效。鉴于治疗开始的时间有限，对医生进行疫苗资格标准教育也是确保他们能够及时做出适当治疗决定的关键。

　　2. 针对复发和难治性环境。虽然癌症复发或对其他治疗方案无反应的患者未得到满足的需求很高，但证明晚期癌症具有临床意义的疗效可能很困难。主要挑战来自于存在完善的肿瘤微环境，具有高度的免疫抑制，阻止癌症疫苗达到其目标。为了克服这一障碍，制药企业可以利用癌症疫苗与已证明能破坏肿瘤微环境的疗法相结合的协同效应。事实上，许多临床试验正在通过研究疫苗与免疫检查点抑制剂的结合来增强患者的免疫反应。

　　二、癌症疫苗开发中的成本价值难题

　　大多数正在研发的治疗性疫苗都与PD-(L)1 抑制剂联用开展研究，因此联合疗法价格昂贵。虽然初代PD-(L)1 将从 2027 年开始面临生物仿制药的竞争，但它们很可能会被后续药物（如双特异性药物）和针对 PD-(L)1 以外生物标志物的下一代生物制剂所取代。无论采用哪种组合，最终的方案都可能对支付方的预算产生重大影响，特别是如果要解决更大的早期适应症。这些组合可能会突破支付方愿意支付的界限。

　　尽管联合疗法的成本高于单一疗法，但其价值并不总是成比例增加。这种差异导致欧盟对联合疗法的价值评估为负值，2011 年至 2020 年间，监管机构拒绝了超过三分之一的联合疗法，这一比例大约是单一疗法的三倍。那么，制药企业应如何应对未来癌症疫苗的可及性和可负担性这一复杂问题呢？

　　鉴于支付方不喜欢更复杂的协议，一种潜在的解决方案是采用强调简单性的替代合同方案。尽管制药企业过去曾探索过风险分担模式，但其设计和执行的复杂性往往被证明是难以克服的。作为替代方案，制药企业可以与支付方合作创建透明且易于管理的模型。示例包括：

　　1. 摊销模型。该模型允许将治疗费用分摊到一定时期内，从而帮助分摊高昂的前期治疗费用。

　　2. 有证据生成的覆盖。在这种模式下，制药企业和支付方同意在生成有关其有效性的证据时承担治疗费用。如果治疗达到商定的疗效阈值，支付方将继续承担其费用。如果没有，制药企业可能需要退还全部或部分治疗费用。

　　3. 订阅模式：在这种模式下，支付方同意每月支付固定金额以获得治疗。这为制药企业提供了可预测的收入来源，同时使患者更容易获得高成本疫苗。

　　制药企业已成功地将每种协议类型应用于其他昂贵的疗法，因此它们为昂贵的癌症疫苗提供了潜在可行的模型。

　　三、个体化新抗原治疗的机遇与挑战

　　个性化新抗原疗法 (Individualized neoantigen therapies，INT) 正在成为癌症疫苗开发中最有前途的候选疗法之一。与传统的癌症治疗方法不同，INT 可以根据每位患者独特的肿瘤突变特征进行量身定制，因此具有高度个性化。

　　由于 INT 旨在攻击肿瘤独特的基因变异，因此它有可能刺激更强、更有效的免疫反应。通过靶向新抗原（患者正常细胞中不存在的“新”抗原），这些疫苗可以帮助免疫系统更准确地识别和攻击癌细胞，同时保护健康细胞。这可能会带来更有效的治疗，副作用更少。

　　最近，英国建立了多项战略合作伙伴关系，以加速肿瘤新抗原疫苗的开发。2016 年，帕克癌症免疫治疗研究所与研究机构、非营利组织和制药行业合作，成立了肿瘤新抗原选择联盟 (TESLA)，以促进突破性免疫疗法（包括癌症疫苗）的开发。2023 年 1 月，英国政府与生物科技公司 BioNTech签署了一份谅解备忘录，以加速个性化 mRNA 免疫疗法的临床试验，目标是到 2030 年底为多达 10000 名患者提供个性化治疗——无论是临床试验还是已获批准的治疗方法。

　　然而，INT 的开发和交付带来了独特的挑战。识别新抗原、生产定制产品并将其交付给患者是一个复杂、耗时且昂贵的过程。存储和管理这些 INT 的物流通常需要冷链存储，这带来了额外的障碍。那么，当这些治疗方法可用时，INT 制药企业应该如何考虑分销以鼓励广泛使用呢？

　　鉴于 INT 的副作用预计比 CAR-T 输注的副作用更易于控制，因此在社区环境中以门诊形式进行 INT 给药应该是可行的。一些 INT 将与其他疗法（例如检查点抑制剂）配对使用。利用这些联合疗法的现有基础设施，并辅以量身定制的支持，将是促进广泛应用的关键。

　　INT 制药企业需要应对三大挑战：

　　1. 物流。多剂量 INT 疫苗的储存将带来重大挑战，因此制药企业应准备好提供物流支持。拥有强大超低温储存能力的供应商可能只需要帮助处理增加的患者负荷。与此同时，那些资源有限的供应商可能需要求助于第三方服务来帮助克服物流复杂性。许多第三方物流公司和专业分销商都有本地存储解决方案，但制药企业需要定制分销模式以克服物流挑战，并与供应商签订适当合同以尽量减少负担。

　　2. 责任。多疗程疗法会带来合规风险，并引发关于谁对未使用产品负有经济责任的问题，例如，如果患者未能完成整个疗程。确定产品生产后的责任方将至关重要，尤其是对于多剂量 INT。

　　3. 供应商经济。虽然基因疗法制药企业一直在与专业药房合作，以支持物流并减轻与昂贵疗法相关的现金流风险，但这种模式可能并不适合所有人。一些供应商可能会更喜欢购买和支付模式，这样他们就可以直接管理采购和报销，从而更好地控制成本并可能提高财务绩效。

　　为了使 INT 得到广泛采用，制药企业需要提供一系列灵活的分销模式，以满足不同供应商的独特需求和能力。通过提供一系列灵活的分销模式，INT 制药企业可以帮助促进这些药物顺利融入现有的供应商生态系统。

　　四、癌症疫苗的未来可能是预防性的

　　2010 年，美国国家乳腺癌联盟 (NBCC) 制定了一个雄心勃勃的目标，即在 2020 年前开发出一种预防乳腺癌的疫苗。在截止日期过去四年后，我们拥有的唯一预防癌症疫苗是针对病毒诱发的癌症，如乙肝和 HPV。然而，形势正在发生变化，针对有患癌风险的患者或预防缓解期患者复发的试验显示出令人鼓舞的早期结果。

　　虽然我们还没有达到这个目标，但这些进展表明肿瘤学的模式可能从治疗转向预防。预防性疫苗可能成为癌症管理多方面方法的重要组成部分。随着研究的进步，将预防策略整合到护理标准中可能成为一个现实的目标，有助于更全面、更积极主动地进行癌症治疗。

　　即使没有预防性癌症疫苗，治疗性癌症疫苗的出现也将肿瘤学推向范式转变的风口浪尖。虽然展示价值、建立适当的定价框架和确保公平获取疫苗会带来挑战，但这些疫苗彻底改变癌症治疗的潜力是巨大的。未来的旅程很复杂，但前景不容否认，因为回报可能会改变全球数百万患者的生活。

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