百人计划范祖森团队揭示非编码RNA维持细胞静息态的机制

　　在国家自然科学基金重大研究计划项目（项目编号：91640203）等资助下，中国科学院生物物理研究所范祖森研究员在环状RNA调控造血干细胞稳态机制领域取得突破进展，揭示了一类特殊的环状RNA维持LT-HSCs （Long-term Hematopoietic Stem Cells，长期造血干细胞）静息态的分子机制。研究成果以“A Circular RNA Protects Dormant Hematopoietic Stem Cells from DNA Sensor cGAS-Mediated Exhaustion”（一类环状RNA抑制由DNA感受器cGAS所介导的长期造血干细胞耗竭）为题，于4月3日在著名学术期刊Immunity（《免疫》）上在线发表。

新型环状RNA（cia-cGAS）在LT-HSCs（长期造血干细胞）中抑制DNA感受器（cGAS）与自身DNA的结合，从而维持造血干细胞静息态。

　　成人的造血干细胞在骨髓内绝大多数以静息状态存在，同时保持着自我更新及分化的潜能。长期造血干细胞（Long-term HSCs , LT-HSCs）作为潜能最高的干细胞系，为短期造血干细胞、多能干细胞等祖细胞提供了持续性细胞补给。然而，造血干细胞的干性维持受转录因子及骨髓内环境等多种因素的影响，它们在平衡静息状态与激活状态之间的精细调控机制尚未完全得到解析。

　　“基因信息传递过程中非编码RNA的调控作用机制”重大研究计划的重要科学问题之一就是“发现与遗传信息传递相关的新的非编码RNA，特别是长非编码RNA及其功能”。范祖森研究员课题组为筛选和发现新的环状RNA在造血干细胞中的功能，首先从小鼠骨髓中分别分离了长期造血干细胞（LT-HSCs）与多能干细胞（multipotent progenitor cells ，MPPs），并在转录组水平解析二者的基因表达谱，发现D430042O09Rik基因可表达一类特殊的环状RNA，在LT-HSCs的细胞核内高度表达，其缺失会引起小鼠骨髓中静息态LT-HSCs的急剧减少。进一步研究发现，D430042O09Rik基因的敲除可引起LT-HSCs内I型干扰素的表达升高，这种环形DNA还与一种重要的DNA感受器分子----环状GMP-AMP合成酶（Cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase , 简称cGAS）发生相互作用。他们把这种环状RNA命名为cGAS拮抗环状RNA （circular RNA antagonist for cGAS，cia-cGAS）。

　　cGAS作为胞质DNA感受器已被广泛研究。在结合DNA时，cGAS会催化cGAMP的生成，cGAMP能结合干扰素刺激因子（Stimulator of Interferon Genes，STING，又称为MITA）并诱导cGAS-STING信号通路的激活，从而上调I型干扰素（type I IFN）的表达和一系列免疫反应。cGAS不仅可以识别病原性DNA，还可识别机体自身DNA。在造血干细胞中，细胞核内的cGAS是如何避免与自身DNA结合并防止自身免疫反应和机体损伤，仍少见研究报道。范祖森研究员课题组的本项工作中，进一步从分子机制角度对cGAS拮抗环状RNA如何维持造血干细胞稳态进行探讨，结果提示，cia-cGAS在LT-HSCs中与cGAS分子形成复合物，抑制了cGAS的酶活性，因此阻碍了cGAS结合基因组DNA，从而不能激活I型干扰素的表达。动物实验显示，在cia-cGAS敲除的小鼠中，poly（I:C）（一种合成型的双链RNA(dsRNA)的类似物）与HSV病毒的刺激均可导致大量I型干扰素的产生，从而诱发自身免疫性疾病。

　　该研究不仅发现了一个起源于D430042O09Rik 基因转录本的环状RNA（研究人员将其命名为cia-cGAS），而且探讨了这个新型环状非编码RNA对造血干细胞的干性维持的分子机制机制，为有效防治自身免疫性疾病与血液系统恶性肿瘤提供了新思路和潜在药物研发靶标。