【盘点】长链非编码RNA的研究进展

　　 非编码RNA在生命调控过程中扮演着重要角色，近年来的研究成果常入选CNS年度十大科学突破。人类基因组转录区高达76％，但转录产物中只有不到2％是编码蛋白质的mRNA，其他均为非编码RNA，其中microRNA (miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)、环状RNA（circRNA）等调控性非编码RNA。因其重要的调控功能而受到研究工作者的广泛关注。本文简要介绍长链非编码RNA（lncRNA）的作用及相关研究进展。

　　lncRNA简介

　　LncRNA是一类转录长度超过200 nt的非编码序列，因其缺少有效开放读框而很少编码或不能编码蛋白质。由于之前对LncRNA的研究尚浅，认为其不具有任何生物学功能，只是作为转录过程的副产物而存在。近年来随着二代测序技术的发展，研究表明lncRNA在肿瘤发生发展、神经科学和个体发育等许多生物学领域发挥着重要作用，是人类基因组重要的调控分子。

　　LncRNA可通过与蛋白质、DNA、RNA相互作用，在表观遗传、转录水平或转录后水平等调控基因表达，并参与染色质核内运输、原癌基因活化调节、免疫细胞分化和免疫系统调控等重要过程。

　　lncRNA与肿瘤

　　近日，相关的研究证明lncRNA在调节肿瘤代谢中的作用。以中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫及苏士成为共同通讯作者，在Nature Cell Biology发表了一篇论文，揭示了巨噬细胞分泌外泌体所包裹的lncRNA，可作为细胞间信号传导分子调控肿瘤细胞的代谢重编程，促进癌症的有氧糖酵解。

　　lncRNA功能众多，与肿瘤相关的功能有：维持细胞的生长与增殖 、躲避生长抑制因子、保证复制的连续进行、促进转移和侵袭、诱导血管生成、抑制细胞凋亡。另外，研究显示肿瘤的浸润、转移及血管生成的过程中都伴有lncRNA表达的改变，而肿瘤的这些行为改变均涉及肿瘤的代谢变化，即lncRNA可以通过影响糖代谢、脂肪代谢等来影响肿瘤的发生发展。

　　LncRNA与肺癌

　　经研究发现，许多lncRNA在肺癌患者中都表达异常。肺腺癌相关转录本1（MALAT1）是第一个在肺癌中被研究的lncRNA，在肺癌中表达有较高的特异性，被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）尤其是肺腺癌转移早期阶段的特异性标志物。MALAT1在肺癌患者体内表达上调，能够促进肺癌细胞增长和迁移。近年来研究人员又陆续发现了一些肺腺癌特异性lncRNA，如CCAT2、CAS6-AS1、CAS5、HOTAIR等，它们可能是肺癌预后预测分子标志物，或许能够为肺癌的诊断和治疗提供参考。

　　LncRNA与乳腺癌

　　lncRNA-ROR（基因间LncRNA的一种）是乳腺癌的分子标志物，与癌旁组织相比，其表达量高，受雌激素、孕激素影响，与肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等过程相关。研究发现LincRNA-ROR可能是EMT（上皮-间充质转化）的重要调控因子，通过调控miRNA表达，促进乳腺癌进展和转移。乳腺肿瘤标本中LincRNA-ROR上调，且能增强乳腺癌细胞的迁移和侵袭。相反，沉默的LincRNA-ROR抑制乳腺肿瘤生长和体内肺转移。LincRNA-ROR可能是侵袭性和转移性乳腺癌的治疗靶点。另外，有研究显示在乳腺癌患者的尿液中H19的表达量增加，因此尿液H19或许可作为乳腺癌筛查的一个潜在的无创性生物标志物。

　　LncRNA与肝癌

　　H19是最早被鉴定的印迹基因之一，它在肝癌中起着重要的调控作用。H19上调促进肝癌细胞的增殖，下调会抑制增殖，H19 可通过逆转上皮-间充质转化来抑制肝癌细胞转移。lncRNA UCA1在肝癌组织中高表达，能够提示病情的进展，还预测肝癌移植术后患者复发的风险。除此之外，还有很多lncRNA也在肝癌组织中异常表达，如MALAT1、HOTAIR、MVIH、HEIH、HULC等，它们与肝癌的发生发展、转归及预后都密不可分。

　　LncRNA HOTAIR在促进HCC（肝细胞癌）细胞外泌体分泌方面的有一定的作用，参与外泌体等囊泡的释放。有研究提出HOTAIR能够通过介导外泌体形成相关蛋白的相互作用促进外泌体的释放，在一定程度上丰富了我们对长链非编码RNA对外泌体释放调节的认识。

　　LncＲNA 与自身免疫性疾病

　　自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身免疫性疾病种类颇多，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及干燥综合征等。这类疾病虽致死率不高，但严重影响患者的生活质量。近年来，大量研究证实lncRNA在多种自身免疫性疾病中表达发生改变，但具体作用机制有待进一步研究。

　　类风湿性关节炎(RA)是一种典型的慢性自身免疫性疾病。对正常人和ＲA患者血液单核细胞及血清外泌体进行转录组测序分析发现，ＲA患者的HOTAIＲ、LUST、MEG9、SNHG4、HOXA3as和H19等关键lncＲNA分子的表达水平发生显著改变。

　　系统性红斑狼疮(SLE)是一种以累及多器官、产生多种自身抗体和低水平补体蛋白为特征的自身免疫性疾病，患者固有免疫及获得性免疫功能异常。非编码ＲNA生长阻滞特异转录物5(GAS5)，是染色体上一个有关SLE易感性位点转录的长链非编码RNA，GAS5有可能成为SLE潜在的重要预后标志物。另一种lin-cＲNA0949，在SLE患者外周血单个核细胞中显著低表达，其表达与SLE患者累积器官损伤有关。较严重的SLE患者，经治疗后lincＲNA0949水平明显增加。这提示lincＲNA0949可作为监测SLE疾病发展的新型标志物，但其潜在的生物学机制需要进一步探索。

　　另外，长链非编码RNA ROCKI调控炎症基因表达中起了重要的作用。近日《The EMBO Journal》刊登了一篇，来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员的研究成果，该研究对Toll样受体（TLR）刺激的人类巨噬细胞进行了全基因组表达分析，以鉴定参与先天免疫的顺式作用lncRNA和蛋白编码基因对。该研究专注于阐明一个lncRNA的功能，命名为lnc-MARCKS或ROCKI（细胞因子和炎症的调节因子），它是由多种TLR刺激诱导并充当炎症反应的主要调节因子。ROCKI表达的遗传变异与人类某些炎症和传染病的风险降低有关，包括炎性肠病和结核病。总之，该研究强调了顺式作用lncRNA在TLR信号传导，先天免疫和病理生理炎症中的重要性。

　　非编码RNA作为生命调控过程中的重要因子之一，一直是生命科学领域的研究热点，也是国家自然科学基金等鼓励申报的重要领域。目前关于非编码RNA的许多机制尚不清楚，因此有一个巨大的未知的领域值得我们去探索与开拓。