研究发现调控人神经细胞命运特化的重要机制

在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助下，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员潘光锦团队系统揭示了N⁶腺苷甲基化（m⁶A）甲基转移酶复合物METTL3/METTL14调控人神经细胞命运特化的关键作用。近日，相关成果发表于《核酸研究》（Nucleic Acids Research）。

论文共同通讯作者、中国科学院广州生物医药与健康研究院副研究员单永礼介绍，METTL3和METTL14组成的经典RNA甲基转移酶复合物催化mRNA和一些非编码RNA的m⁶A，调控RNA代谢过程，从而影响基因表达。以往研究表明，METTL3和METTL14在胚胎发育和多种疾病发生发展中发挥关键作用，但其在人类神经细胞特化过程中的具体功能尚不清楚。

此前，研究团队研究表明，METTL3/METTL14缺失会损害核仁完整性，并导致人胚胎干细胞（hESCs）完全丧失自我更新能力。因此，团队采用针对METTL3和METTL14的可诱导基因敲除系统，系统性地探究其在人类神经发生过程中的功能。研究证实，METTL3或METTL14的缺失会严重损害人胚胎干细胞向神经祖细胞（NPCs）的分化。

此外，可诱导的METTL3或METTL14缺陷型神经祖细胞表现出长期增殖能力缺陷，且无法分化为神经元。这些结果表明，METTL3和METTL14在神经细胞命运的连续特化过程中发挥关键调控作用。

进一步，研究团队探索METTL3和METTL14调控人神经细胞命运特化的分子机制。研究发现，在人神经干细胞中，METTL3结合神经基因位点和染色质重构复合物相关基因位点，包括BAF复合体（Brg/Brm相关因子）组分，进一步促进这些位点的染色质可及性和基因表达。过表达BAF复合体酶活亚基BRM，能够成功挽救METTL3缺失引起的所有神经源性缺陷（包括神经祖细胞生成受损、长期增殖能力下降及神经元分化失败），由此建立了METTL3/METTL14与染色质重塑之间的直接关联。

该研究系统论证了METTL3和METTL14作为关键表观遗传因子，确保人神经细胞发生过程中神经祖细胞的保真性及其神经元分化潜能的完整性。同时揭示了METTL3/METTL14与染色质重构机制在精准指导人神经细胞命运过程中的重要协同作用，这为了解人类神经细胞发育过程提供了全新视角。

相关论文信息：https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1397