研究揭示乙肝相关慢加急性肝衰竭进展的新机制

近日，中山大学附属第一医院器官移植中心教授何晓顺/郭志勇团队与中山大学生命科学院教授邝栋明团队合作，研究揭示了乙肝相关慢加急性肝衰竭进展的新机制。相关成果发表于《肝病学》（Hepatology）。

记者获秘，研究团队通过深入分析正常肝脏、HBV（乙型肝炎病毒）相关肝硬化以及慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的组织转录组测序数据和组织原位染色数据，明确指出肝细胞焦亡是HBV相关ACLF患者病变肝脏组织中的主要细胞死亡模式。进一步研究发现，这一过程是由于HBV复燃再激活的肝细胞中MHC-I（主要组织相容性复合体I类分子）缺失，进而激活了细胞毒性NK（自然杀伤）细胞所介导的。

从作用机制层面深入探究，研究团队揭示了NK细胞通过穿孔素/颗粒酶依赖的途径，触发GSDMD/Caspase - 8依赖的肝细胞焦亡。与此同时，研究还观察到中性粒细胞会在发生焦亡的肝细胞周围选择性聚集。而来自焦亡肝细胞的HMGB1（高迁移率族蛋白B1），正是诱发周围聚集的中性粒细胞产生NETs（中性粒细胞胞外诱捕网）的关键因素。

HBV相关ACLF患者预后状况不佳，一个重要原因在于缺乏有效的预后标记物。MPO-DNA作为NETs的血浆标记物，为预后评估提供了潜在方向。基于前期研究基础，研究团队进一步探究血浆MPO-DNA能否作为HBV相关ACLF患者预后的有效指征。

研究结果证实，在患者外周血样中，NETs标记物MPO-DNA水平越高，患者的预后越差。更为关键的是，研究团队在独特的常温机械灌注支持下的体外病肝养护模型中证明，通过抑制肝细胞GSDMD焦亡以及HMGB1的释放，能够有效阻断NETs的生成，进而阻止HBV相关ACLF的病情进展。这一发现表明，选择性调节GSDMD依赖的焦亡及其免疫微环境，将为恢复HBV相关ACLF患者的肝功能提供一种全新的治疗策略。

相关论文信息：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000868