研究揭示先天免疫信号与乳腺组织肿瘤发展之间的联系

　　纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员发现，除了防御病原体外，人体的先天免疫系统还以意想不到的方式帮助保护我们基因组的稳定性——这种方式对癌症的发展有着重要的影响。

　　在最近的两篇论文中，分子生物学家John Petrini博士实验室的科学家们表明，在DNA复制过程中，先天免疫信号在维持基因组稳定性方面起着关键作用。此外，研究人员在乳腺癌小鼠模型中表明，这些免疫途径的慢性激活可以促进肿瘤的发展。

　　佩特里尼博士说，这些发现不仅为我们对基本人类生物学的理解增加了重要的见解，还可能为肿瘤的发生提供新的线索，并为新疗法提供潜在的机会。

　　他说：“生物体已经进化出了复杂的途径来感知、发送信号和修复受损的DNA。”“在这里，我们正在了解先天免疫系统在应对这种损害方面的新作用——无论是在癌症的背景下，还是在更广泛的人类健康方面。”

　　先天免疫系统的慢性激活如何导致癌症

　　由第一作者、Petrini实验室博士后Hexiao Wang博士领导的最新论文发表在《基因与发育》杂志上，揭示了先天免疫信号与乳腺组织肿瘤发展之间的联系。而且，Petrini博士说，数据表明，当基因组出现不稳定时，先天免疫系统的慢性激活会大大增加患癌症的几率。

　　这项研究的重点是一种名为Mre11复合物的蛋白质复合物，它通过感知和修复DNA中的双链断裂，在维持基因组的稳定性方面起着关键作用。

　　为了研究Mre11复合体的问题是如何导致癌症的，研究小组在乳腺组织类器官（实验室培养的微型模型器官）中复制了这种蛋白质，然后将它们植入实验动物体内。

　　当致癌基因（已知驱动癌症的基因）在这些小鼠中被激活时，肿瘤的发生率约为40%，而正常小鼠的发生率约为5%。携带突变Mre11类器官的小鼠体内的肿瘤具有很强的侵袭性。

　　研究进一步表明，突变体Mre11导致干扰素刺激基因（ISGs）的更高激活。干扰素是细胞在应对病毒感染、免疫反应和其他细胞应激源时释放的信号分子。

　　他们还发现，通常严格控制的DNA包装在这些类器官中是不正确的，这使得基因更有可能被表达，否则它们将无法被转录。

　　佩特里尼博士说：“实际上，我们在两组不同的小鼠中发现了5600多个基因的表达差异。”

　　令人惊讶的是，这些深刻的影响依赖于一种叫做IFI205的免疫传感器。

　　当对类器官进行进一步处理，使其缺乏IFI205时，DNA的包装几乎恢复正常，小鼠患癌症的速度基本上与正常小鼠相同。

　　“因此，我们了解到的是，Mre11的问题——它可以像其他突变一样在生命中遗传或发展——可以创造一个致癌基因激活更容易导致癌症的环境，”佩特里尼博士说。“这个级联的真正关键是先天免疫传感器IFI205，它检测到有问题，并开始发出警报信号。换句话说，当Mre11出现问题时，这种先天免疫信号的慢性激活会显著促进癌症的发展。”

　　新的认识可能为未来的治疗铺平道路

　　这项工作建立在之前的一项研究的基础上，该研究由彼得里尼实验室的前高级科学家克里斯托弗·沃德劳博士领导，发表在《自然通讯》上。

　　那项研究的重点是Mre11复合体在维持基因组完整性方面的作用。研究发现，当Mre11复合物失活或缺乏时，它会导致细胞细胞质中DNA的积累，并激活先天免疫信号。这项研究主要关注的是ISG15，一种由干扰素刺激基因产生的蛋白质，在防止复制压力和促进基因组稳定性方面的作用。

　　“总的来说，这些研究揭示了Mre11复合物如何在细胞复制时保护基因组，以及当它不能正常工作时，它如何以可能促进癌症的方式触发先天免疫系统，”佩特里尼博士说。

　　他补充说，通过揭示这些复杂系统和过程之间的相互关系，研究人员希望找到预防或治疗癌症的新策略，比如当Mre11不能正常工作时，找到缩短增加的DNA可及性的方法。