研究揭示揭示冠状病毒SARSCoV2如何传播和进化

　　新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。2020年2月28日，Christian Drosten在网上发布了SARS-CoV-2的基因序列后，立即在推特上发出警告。随着这种病毒在世界范围内的传播，350多个SARS-CoV-2基因组序列在在线平台GISAID上发表了。它们提供了这种病毒如何传播和进化的线索。但是，鉴于这些序列仅代表一小部分病例，并且几乎没有明显的差异，因此正如Drosten所意识到的那样，它们很容易被过度解读。

　　作为德国柏林夏洛特大学医院的一名病毒学家，他已对来自一名在意大利感染了SARS-CoV-2的德国患者的病毒进行了基因组测序。这个基因组看起来与一个多月前在巴伐利亚州首府慕尼黑市的一名患者中发现的病毒相似；这两名患者都具有在中国早期发布的病毒序列中未观察到的三个突变。

　　2019年新型冠状病毒（2019-nCoV），图片来自Wikipedia。

　　Drosten意识到，这可能会引发这样的想法，即意大利的疫情暴发是由巴伐利亚州的这名患者“播种”的。巴伐利亚州公共卫生官员表示，通过追踪和隔离14例确诊病例的所有接触者，这种疾病已被消除。不过，他认为，同样有可能的是，来自其他国家的携带这三个突变的病毒变体独立地进入了这两个国家。Drosten在推特上说，这个新测序的基因组“不足以宣称慕尼黑和意大利疫情之间存在联系”。

　　他的警告没有引起注意。几天后，美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的Trevor Bedford在分析了一系列SARS-CoV-2病毒基因组并在推特上讨论了它们后写道，这种情形提示着巴伐利亚州的疫情终究没有被遏制，并且似乎导致了到意大利疫情爆发。这一分析被广泛传播。《麻省理工科技评论（MIT Technology Review）》断言“慕尼黑疫情爆发事件可能与欧洲整体疫情的相当一部分有关”，推特用户要求德国为此道歉。

　　欧洲疾病防控中心病毒学家Eeva Broberg同意Drosten的观点，认为针对这种疾病如何到达意大利北部，相比于来自巴伐利亚州的病毒传播这一说法，还有更合理的假设。其他科学家表示Bedford仓促下结论了。瑞士巴塞尔大学计算生物学家Richard Neher说，“我得为此狠狠地教训他一顿。”英国爱丁堡大学分子进化生物学家Andrew Rambaut说，“这值得我们警示。你不可能仅仅从系统进化树的角度就得出这样的结论。”

　　这是一个关于病毒基因组实时分析的威力和缺陷的案例研究。也正在研究SARS-CoV-2基因组的美国洛斯阿拉莫斯国家实验室生物学家Bette Korber说，“这是一种非常重要的疾病。我们需要了解它的运作方式。由于疫情期间的进化非常有限，[这些研究人员]正在尽其所能，并提出了建议，我认为目前应将其视为建议。”

　　美国斯克里普斯研究所计算生物学家Kristian Andersen说，这些序列数据在早期就提供了最多的信息。在2020年1月初发布的第一个病毒基因组序列回答了一个最基本的问题：是什么病原体引起了这种疾病？随后发布的病毒序列几乎是完全相同的，这有力地提示着这种病毒从动物一次性跳跃到人类。如果这种病毒多次跳越物种壁垒，那么科学家们将在人类首批病例中看到更多种类的病毒。

　　如今，越来越多的多样性在出现。与所有病毒一样，SARS-CoV-2会随着时间的推移通过随机突变而发生进化，其中只有一部分突变会被这种病毒的错误校正机制识别和校正。 Rambaut说，SARS-CoV-2在它的30000个碱基对的基因组中，每月平均累积约一到两个突变。他说：“这比流感病毒慢了大约2至4倍。”利用这些小的变化，科学家们就可以绘制出系统进化树，就像家谱一样。他们还可以在不同的COVID-19病例之间建立联系，并评估是否可能存在未被检测到的病毒传播。

　　比如，当研究人员在华盛顿对第二个病毒基因组进行测序（来自一名于2月27日诊断为COVID-19的少年患者）时，它看起来像是第一个基因组---来自一个在6周前发现的病例，---的直系后代。Bedford在推特上写道，他认为这两个基因组来自不同的病毒引入是“极不可能的”。他写道，“我认为在华盛顿州我们正面临一场已经相当严重的疫情，该疫情直到现在才被发现。”这一分析经证实是正确的：华盛顿州如今报告了100多例病例，有15例死亡，而且来自其他患者的基因组也支持这种联系。Rambaut说，在这种情况下，Bedford的说法更有说服力，这是因为这两例患者都来自华盛顿州斯诺霍米什县。

　　关于这种病毒传播的其他可靠结论很少出现，部分原因是在全世界将近30万例病例中，已测序的病毒基因组数量仍然仅占很小一部分。

　　虽然中国的确诊病例占全球所有COVID-19病例的27.8%，但是在发表的病毒基因组中仅三分之一来自中国，而且很少有来自后期的病例。鉴于在疫情爆发初期，大多数病毒基因组仍然非常相似，因此很难下结论。Neher说，“我们只有少数突变，这使得利用这些基因组进行分组较为困难。随着疫情的发展，我们期望看到越来越多的多样性和更明显的独特病毒谱系。然后，将它们实际放在一起进行分组将变得越来越容易。”

　　科学家们还将在SARS-CoV-2的基因组多样性中寻找突变，这些突变可能会改变这种病原体的危险性或传播速度。在这方面，谨慎也是有道理的。2020年3月3日，中国北京大学的Lu Jian及其同事们在National Science Review期刊上发表的一篇论文分析了103个病毒基因组，并认为它们属于两种不同的类型（分别命名为S和L），这两个类型可通过两个突变进行区分。由于70％的已测序的SARS-CoV-2基因组属于较新的L类型，他们得出结论：这种病毒已进化为更具攻击性和传播速度更快。

　　但是Rambaut说，他们缺乏证据。他说，“他们所做的基本上就是观察到这两个分支，并说，‘其中的一个分支具有更大的数量，所以这个分支的毒性更强，传染性更强。”但是，仅仅因为病毒被输出到其他地方并导致大规模疫情爆发，并不意味着它的行为有所不同：“其中的一个病毒谱系会偶然地比另一个谱系具有更多的数量。”一些研究人员呼吁撤回这篇论文。来自苏格兰格拉斯哥大学的四位科学家在www.virological.org网站上发表的一篇回应文章中写道，“其中的一些说法显然毫无根据，并且有可能在疫情爆发的关键时刻传播危险的错误信息。”（在回应中，Lu写道，这四个人误解了他的研究。）

　　Drosten说，大多数基因组变化不会改变这种病毒的行为。他说，确认突变具有影响的唯一方法是在细胞培养物或动物模型中进行研究，并证实它在进入细胞或传播方面变得更好。而且，如果这种病毒确实以一种重要的方式发生变化，那么它可能会向任何一个方向发展，使得它变得更危险或并不那么危险。Drosten及其研究团队在2018年发表的一篇论文显示，在2002-2003年SARS疫情爆发初期，导致这一疫情的冠状病毒SARS-CoV缺失了它的基因组的一小部分，即一个基因中的29个碱基对。在实验室中重新添加这些碱基对可使得这种病毒在多种细胞培养模型中复制的能力更强。

　　Drosten说，一种削弱这种病毒的突变可能会持续存在，这似乎很奇怪，但是当未发生突变的病毒刚刚进入人类群体并且不与缺乏这种突变的病毒毒株发生竞争时，这种情形就会发生。他补充说：“遗憾的是，这种新病毒（即SARS-CoV-2）并没有发生那种缺失。”