研究揭示SCAP参与STING招募下游转录因子IRF3的新机制

　　2月22日，国际学术期刊PLoS Pathogens 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王琛课题组的最新研究成果ER Adaptor SCAP Translocates and Recruits IRF3 to Perinuclear Microsome Induced by Cytosolic Microbial DNAs。该论文报道，内质网蛋白SCAP能够特异性调控由胞质DNA刺激引发的固有免疫信号通路，并且揭示SCAP参与STING招募下游转录因子IRF3的新分子机制。

　　宿主通过一系列胚系基因编码的模式识别受体（PRR）识别病原相关分子模式（PAMP），从而感知病原菌的入侵，然后通过相关的细胞信号转导，激活重要转录因子（核因子κB及干扰素调控因子），诱导I型干扰素(Type I Interferon)及炎症因子的表达，同时诱导适应性免疫反应，最终清除病原菌。DNA受体识别外源DNA后，将信号传递给内质网上一个节点分子STING，随后STING迅速二聚化，从内质网经过高尔基体转移到核外周小体上。TBK1也会同时聚集到核外周小体上并被激活，激活后的TBK1磷酸化IRF3，随后IRF3发生二聚化，入核起始靶基因的表达。但是，IRF3如何被招募到STING复合体上的分子机制仍不清楚，这也是当前研究热点之一。

　　在研究员王琛指导下，博士研究生陈巍、李森林等发现内质网蛋白SCAP能够正调控由胞质DNA刺激引发的固有免疫信号通路。在细胞水平敲低SCAP能够显著抑制由胞质DNA刺激引发的、STING介导的抗病毒基因的表达。与此一致的是，SCAP敲低的小鼠对于DNA病毒HSV-1的感染比野生型小鼠更加敏感。深入的分子机制研究表明，在HSV-1刺激下，SCAP也能够从内质网转移并聚集到核外周小体上，IRF3也能聚集到核外周小体上。SCAP通过其N端与STING相互作用，通过其C端与转录因子IRF3相互作用，从而作为一个接头蛋白将IRF3招募到STING复合体上。

　　近几年来，王琛研究组在TLR、RLR以及DNA受体介导的固有免疫信号通路调控领域开展了较系统性的研究，取得了阶段性的研究进展。发现了多个参与调控的新分子（AMFR/INSIG1、SENP6、MARCH5、UXT1等）；揭示了磷酸化、泛素化、ISG15化、SUMO化等多种蛋白质翻译后修饰在固有免疫反应信号通路中的调控作用。部分研究结果已经发表在Immunity、 PLoS Pathog、J Cell Biol、Cell Res、J Immunol、Mol Biol Cell、Mol Cell Biol 等杂志上。

　　该项研究工作得到了国家科技部、基金委等机构的经费支持，并且得到国内多个课题组支持和帮助：苏州大学教授郑春福，南开大学教授乔文涛，中科院上海生科院营养科学研究所研究员刘勇、李于，中科院上海生科院/上海交大医学院健康科学研究所研究员钱友存，重庆医科大学教授阮雄中。

图解：在胞质DNA刺激下，SCAP从内质网转移聚集到核外周小体，并将转录因子IRF3招募到STING信号复合体上，从而使IRF3能够被TBK1磷酸化激活。