研究揭秘癌细胞躲避宿主机体免疫防御的新机制

　　近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过研究揭示了癌细胞躲避宿主机体免疫防御的新型分子机制，相关研究结果或有望帮助开发治疗癌症的新型疗法。

　　我们都知道，癌细胞以传播基因混乱著称，随着癌细胞的分裂，DNA片段甚至整个染色体都可能会重复、突变或完全缺失；这就是所谓的染色体不稳定性（chromosomal instability），这项研究中，研究人员研究了染色体不稳定性与癌症侵袭性之间的关联。他们表示，染色体越不稳定，这些染色体中的DNA片段就越有可能在不属于其该在的地方结束，从而就会逃逸到细胞核外并漂浮在细胞质中。细胞会将这些游离的片段解释为病毒入侵者的证据，这或许就触发了其内部的警钟并诱发炎症的发生；免疫细胞会前往肿瘤位点释放出防御性的化学物质。一直以来存在的一个谜团就是为何癌细胞所诱发的宿主机体的免疫反应并不会让其灭亡？

　　研究者Samuel Bakhoum说道，我们并不是真正理解癌细胞是如何生存并在炎性环境中不断增殖发展的，文章中，我们在癌细胞外部发现了一种特殊分子，这种分子在癌细胞抵达邻近免疫细胞之前就破坏了警告信号。这一研究发现或能帮助解释为何某些肿瘤对免疫疗法没有反应，同时还提出了能够让癌细胞对免疫疗法变敏感的方法。

图片来源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center

　　检测危险的DNA

　　研究人员所研究的这种警报系统名为cGAS-STING，当来自病毒（或不稳定的癌细胞染色体）的DNA落入细胞质中时，cGAS就会与其结合形成一种cGAMP的化合物分子，从而其就能作为一种警告信号；在细胞内，这种警告信号能激活名为STING的免疫反应，从而就能解决潜在病毒入侵者的直接问题。此外，大部分的cGAMP能够移动到细胞外部，并作为邻近免疫细胞的警告信号，从而激活STING通路并发动对病毒感染细胞的免疫攻击反应。

　　此前研究结果表明，癌细胞中的cGAS-STING信号能够促进其采用免疫细胞的特征（尤其是爬行和迁移的能力）来帮助癌细胞进行转移。这或许就为癌细胞如何在炎症环境下存活并在此过程中进行转移提供了部分答案。本文研究中，研究者揭示了癌细胞如何应对能激活cGAS-STING释放到环境中的警告信号，一种类似剪刀的蛋白能够“撕碎”这些信号，从而就能为细胞挫败免疫破坏的威胁提供第二种方法。

　　这种覆盖在癌细胞上的剪刀样蛋白名为ENPP1，当cGAMP发现其在细胞外的途径时，ENPP1就会将其切碎并防止信号达到免疫细胞；同时，这种切碎过程会释放出一种名为腺苷的免疫抑制分子，其也能够平息机体炎症表现。通过对乳腺癌、肺癌和结直肠癌小鼠进行一系列实验，研究人员发现，ENPP1能够扮演机体免疫抑制和癌症转移的控制开关，开启后能够抑制免疫反应并增加癌症转移，如果关闭则会促进宿主机体的免疫反应并减少转移。此外，科学家们还在人类癌症样本中分析了ENPP1，其表达与癌症转移的增加及对免疫疗法耐受性的增加直接相关。

　　增强免疫疗法的能力

　　从治疗的角度来讲，本文研究最显著的发现可能是，翻转ENPP1的开关或能增加不同癌症类型对免疫疗法药物—检查点抑制剂的敏感性，这种方法在癌症小鼠模型中是有效的。目前有几家公司正在开发抑制癌细胞中ENPP1的药物。研究者Bakhoum说道，ENPP1位于癌细胞表面，这或许是非常幸运的，因为其能够成为特殊靶点来帮助设计及阻断癌细胞进展的新型药物；此外，ENPP1也相对特异性较强，由于健康个体机体的大多数组织都不会发炎，因此针对ENPP1的药物主要会影响癌症的进展。

　　最后，靶向作用ENPP1或能以两种不同的方式来影响癌症，当同时增加癌细胞外cGAMP的水平时，就能激活邻近免疫细胞中的STING信号，同时还能抑制免疫抑制性的腺苷产生。因此，研究人员就实现了一石二鸟的目的。后期研究人员还将继续深入研究，他们希望在未来一年内开启ENPP1抑制剂的1期临床试验工作。