破晓已现，2018年国内CART产品陆续开启产业化进程

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　　CAR-T产品海外成功上市，新技术价值得到认可

　　作为目前肿瘤疗法中最具突破性的一种治疗手段，CAR-T细胞疗法临床表现优异。虽然由于技术上的原因目前在副作用和适应症上有一定限制、研发过程较为曲折。但凭借其显着疗效，FDA分别在2017年8月31日和10月18日快速批准了两款CAR-T细胞产品上市，分别是诺华的Kymriah（治疗r/r ALL，后拓展至DLBCL）和Kite Pharma（后被Gilead收购）的Yescarta（治疗DLBCL、PMBCL）。CAR-T产品从申报上市到获批历时仅6个月左右，速度超乎想象。

　　▼诺华Kymriah：2017年8月31日FDA批准了诺华的CAR-T细胞产品Kymriah用于25岁以下青少年难治或复发急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）。2018年5月2日，FDA通过了Kymriah的第二个应用症，用于治疗先前接受过两次或以上的系统治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者（DLBCL）。2018年8月，KymriahALL和DLBCL两个适应症同时在欧洲获批上市。

　　▼Kite产品Yescarta：2017年10月18日，FDA批准Kite Pharma的CAR-T细胞产品Yescarta（axicabtagene ciloleucel， KTE-C19）上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者（DLBCL）。2018年8月，Yescarta用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）两个适应症同时在欧洲获批上市。

　　▼CAR-T细胞产品在血液瘤复发难治晚期病人身上展现了极其显着的治疗效果。以Kymriah（tisagenlecleucel， CTL019）为例，在复发难治急性淋巴细胞性白血病（ALL）病人身上客观响应率高达95%，完全缓解率达到83%。Kite的Yescarta（KTE-019）在治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者上客观响应率达到72%，完全缓解率达到51%。

　　累积销售过亿美元，新疗法疗效获认可商保有望逐步纳入

　　▼CAR-T产品定价相对较高，研发和生产是主要壁垒。目前已上市的两个CAR-T产品受制于研发和生产难度（自体使用，制备失败率）定价较高，Kymriah和Yescarta定价分别为47.5万美元和37.3万美元。两者在不同适应症上使用剂量上略有差异。

　　▼虽然价格相对较高，但疗效获得认可、商保有望逐步纳入。2018年4月8日，美国医疗保险与医疗服务中心（CMS）同意将CAR-T治疗费用纳入医保B，通过医疗保险为某些残障人士、晚期肾癌患者或65岁以上患者支付近80%的医疗费用，患者承担20%左右的治疗费用。CMS对于接受吉利德CAR-T治疗的患者向医院支付40万美元、为接受诺华CAR-T治疗支付50万美元的医疗保险。中小型商业保险公司Optum等也存在对Kite旗下CAR-T产品Yescarta的报销支持。2018年8月CMS公布了2019年的最终住院预期支付系统(IPPS)，其中包括CAR-T治疗的报销。自2018年10月1日起，CAR-T将归类到MS-DRG 016——自体骨髓移植与CC/MCC或T细胞免疫疗法，包括基本支付3.6万美元和最大NTAP（新技术附加付款）18.65万美元。诺华、Gilead甚至后续有望有产品获批上市的Celgene（Juno）有望积极争取更多保险对CAR-T产品的支持，我们认为依靠确切疗效商业保险有望逐步接入。

　　重视平台型技术的价值，长期适应症有望扩展、市场空间大

　　n中国肿瘤发病率和死亡率不断上升，肿瘤后期用药市场刚需大。美国每十万人中肿瘤新发病率呈现上升趋势，从1973年的300/10万人上升到2014年的450/10万人左右，平均222人中就有一人新患癌症。近10年随着控制吸烟、推广癌症筛查和应用新型疗法癌症发病率和死亡率逐年下降。2014年癌症总发病人数168.88万人，死亡人数60.09万人。中国的情况则不同，2011年我国新增癌症病例约337万例，比2010年增加28万例；死亡人数约211万。2011年癌症总体发病率约200/10万人左右。预计2015年中国癌症发病人数达到429.2万人、死亡人数281.4万人。由于环境变差、人口老龄化加剧等原因，中国癌症发病率和死亡率在近年来逐步攀升，肿瘤用药特别是中后期用药市场大。

　　n破晓已现，随着技术逐步取得进展平台型技术CAR-T有望攻克更多实体肿瘤。CAR-T细胞疗法在血液瘤上展示了非同一般的效果，但目前面对实体瘤还需要克服实体瘤复杂肿瘤微环境、寻找更好的特异性肿瘤抗原、降低副作用等。值得欣喜的是，陆陆续续有许多科学突破在逐步发现，我们认为随着技术进步有望攻克更多实体肿瘤。

　　？美国加利福利亚大学圣地亚哥分校的Goldrath教授与来自斯克里普斯的Pipkin教授合作发现驱动T细胞离开淋巴组织聚集在外周以及肿瘤组织中的关键—Runx3蛋白。在小鼠体内证明，增加这一基因的表达可以显着增强过继性T细胞在实体瘤中的聚集增强治疗效果。该发现有望解决CAR-T细胞在实体肿瘤组织聚集难的问题。

　　？ 《Science Translational Medicine》刊登了一项利用CART-EGFRvIII细胞对10名难治性/复发性胶质母细胞瘤患者进行CAR-T治疗的研究。结果表明，CART-EGFRvIII细胞具有可接受的安全性，能够穿过血脑屏障浸入肿瘤并引发免疫响应，从而使得胶质母细胞瘤细胞中的EGFRvIII肿瘤抗原减少。

　　？日本山口大学Tamada教授开发新一代CAR-T，在常规CAR-T基础上进行改造使其表达IL7和CCL19两种趋化因子。在多种实体瘤小鼠模型中，全新CAR-T治疗实体瘤的效果是目前常规CAR-T的至少4倍，对于常规CAR-T几乎无效的实体瘤新一代CAR-T也能实现肿瘤的完全消除。全新一代CAR-T还解决了常规CAR-T治疗后易复发的难题。

　　n多项人体临床试验正在逐步开展，对CAR-T细胞疗法攻克更多肿瘤保持期待。随着基础研究陆续取得进展，多项针对CAR-T治疗肝癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等实体肿瘤的临床试验正在开展，并且逐年增多。

　　整顿后步入正轨、海外技术助力，看好国内CAR-T细胞行业发展

　　n 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》正式落地，国内细胞治疗行业经历整顿和规范2017年重入正轨。2017年12月22日，CFDA出台《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）。《原则》第一次在国内权威定义按照药品管理规范研发的细胞治疗产品，对细胞产品的制备工艺提出高要求，对行业整体态度积极、推进CAR-T产品作为临床急需新药在我国尽早上市，包括“可接受非注册试验数据”、“临床试验分为早期临床试验和确证性临床试验两部分即可”等鼓励性条款。我们认为，CAR-T细胞产品经历整顿和规范2017年重入正轨，《原则》导向疗效过硬、制备工艺准备充分的研发型企业。

　　n 海外成熟产品技术引入国内，助力CAR-T细胞国产化。2016年起国内医药巨头陆续通过和海外成熟CAR-T产品公司合作，将CAR-T产品引入国内。2016年4月，药明康德宣布和Juno Therapeutics在上海成立合资公司药明巨诺，共同开展CAR-T和TCR疗法的研发和生产；2018年6月，上海药明巨诺及其关联公司上海明聚生物的CAR-T产品JWCAR029的IND申请获得CFDA批准。2017年1月，复星医药宣布通过旗下全资子公司成立中外合营企业，在中国引进Kite Pharma的CAR-T治疗产品KTE-C19等；2018年5月该产品已申报临床。2018年9月，诺华与西比曼生物科技集团（CBMG）宣布达成战略许可和合作协议，为中国患者生产制造CAR-T细胞治疗药物。至此，海外CAR-T细胞疗法最成熟、进度最快的三家企业产品即将全部进入中国。此外，安科生物和德国Miltenyi 默天旎生物技术合作引入全自动化CAR-T细胞制备工厂。

　　n CAR-T细胞产品陆续获批临床，2018年揭开产业化元年。截止2018年8月底CDE已受理的CAR-T细胞产品临床申请共有24个产品，靶点以CD19为主，其他也包括BCMA。预计国内主要从技术较为成熟的CD19 CAR-T治疗难治或复发急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）切入，与诺华的产品Kymriah相似。申报企业包括南京传奇、上海优卡迪生物、上海明聚生物、博生吉安科、科济生物、上海恒润达生生物、银河生物等多家企业。目前南京传奇、上海明聚生物等多家企业已陆续获批进入临床，我们认为2018年国内产业化陆续开启。

　　仍有问题需克服、任重道远，期待技术发展推动CAR-T细胞产品进一步成熟

　　n 虽然CAR-T细胞治疗已有产品成功上市，但仍存在诸多需要克服的难点。

　　1、CAR-T细胞疗法在血液瘤上展示了非同一般的效果，但目前面对实体瘤还需要克服实体瘤复杂肿瘤微环境、寻找更好的特异性肿瘤抗原、降低副作用等。值得欣喜的是，陆陆续续有许多科学突破在逐步发现，我们认为随着技术进步有望攻克更多实体肿瘤。

　　2、目前的技术工艺只能实现单人单次制备、无法规模化，造成CAR-T细胞价格较高、运输半径受限、固定资产投入大等问题。随着基因编辑技术的进展，未来通用型CAR-T产品或有望推出，大幅降低CAR-T产品的诊疗成本。

　　3、CAR-T细胞产品治疗血液癌的效果已毋庸置疑，但由于副作用问题，治疗前预处理较复杂、仍有部分患者出现死亡。因此，如何降低副作用、提高治疗的靶向精确性仍是临床应用需要解决的问题。

　　随着《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》正式落地，海外CAR-T产品上市逐步临床应用，2018年将是国内CAR-T产品陆续开启产业化进程的一年，国内多个产品多个产品连续获批临床，

　　南京传奇生物的CAR-T 疗法获得国内首个按药物申报的临床批件。截至2018年5月，另有13 家企业的19个CAR-T 项目临床申请获得CDE 受理。预计未来3-5 年，国产CAR-T 产品将陆续上市。