禁食再进食，竟让肠道干细胞“亦正亦邪”

　　低热量饮食和间歇性禁食已被证明有许多健康益处，被认为能够延缓年龄相关疾病的发生，甚至延长寿命。这一现象背后有许多复杂的机制。麻省理工学院之前的研究显示，禁食发挥其有益作用的一种方式是通过提高肠道干细胞的再生能力，有助于肠道从损伤或炎症中恢复 。

　　而在一项最新研究中，麻省理工学院的研究人员进一步发现，小鼠在禁食后开始重新进食，就会激活肠道干细胞的再生能力，然而，该研究还发现了这种再生能力带来的一个缺点——当再生期间发生癌性突变时，小鼠更可能患上早期肠道肿瘤。

　　该研究以：Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines 为题，于 2024年8月21日发表在了国际顶尖学术期刊Nature上。这项研究提醒我们，禁食有助于肠道干细胞再生和愈合损伤，但也会增加致癌风险。

　　论文通讯作者、麻省理工学院的Omer Yilmaz副教授表示， 拥有更高水平的干细胞活性有利于再生，但随着时间的推移，过多的好事可能会带来更不利的后果。还需要进一步研究来确定禁食是否对人类也有着类似的“双刃剑”作用。

　　驱动再生

　　多年来，Omer Yilmaz实验室一直在研究禁食和低热量饮食如何影响肠道健康。他们在 2018年发表的一项研究中发现，在禁食期间，肠道干细胞（ISC）开始将能量来源从碳水化合物转换为脂质，还发现 禁食显著提高了干细胞的再生能力 。

　　然而，上述研究仍有一些重要问题尚未解答—— 禁食是如何触发这种干细胞再生能力的提升的？这种再生是何时开始的？

　　自从该论文发表后，Omer Yilmaz实验室一直专注于理解禁食究竟是如何促进再生的，以及，究竟是禁食本身促进了再生，还是禁食后的重新进食促进了再生 。

　　在这项最新研究中，研究团队发现，干细胞再生在禁食期间受到抑制，但在禁食后的重新进食期间会激增。

　　研究团队跟踪了三组小鼠——一组禁食24小时，一组禁食24小时然后在24小时的重新进食期间允许随意进食，第三组作为对照组在整个实验过程中随意进食 。 然后， 研究团队分析了这些小鼠的肠道干细胞在不同时间点的增殖能力，结果显示，这些肠道干细胞在24小时的重新进食期结束时显示出最高水平的增殖，也就是第二组（禁食后重新进食组）小鼠的肠道干细胞再生能力最强，其 肠道干细胞的增殖能力比那些禁食和完全没有禁食的小鼠的肠道干细胞都 强 。

　　论文通讯作者Omer Yilmaz表示， 禁食和重新进食代表着两种截然不同的状态。在禁食状态下，细胞利用脂质和脂肪酸作为能量来源的能力使它们在营养物质缺乏时能够存活。然后，禁食后的重新进食状态真正推动了再生。当营养物质变得可用时，这些干细胞和祖细胞会激活相关程序，使它们能够构建细胞团并重新填充肠内壁。

　　研究团队进一步发现，禁食后重新进食状态下的肠道细胞会激活mTORC1，该通路参与细胞的生长和新陈代谢，其作用之一是调控mRNA向蛋白质的翻译，所以当mTORC1被激活时，细胞会产生更蛋白质，这种蛋白质的合成对于干细胞的增殖至关重要。 这些肠道干细胞中mTORC1的激活还导致了大量多胺的产生，而多胺是有助于细胞生长和分裂。 抑制mTORC1、多胺代谢产物或蛋白质合成，会消除 禁食后重新进食带来的再生或致癌作用。

　　过犹不及

　　该研究还发现，当干细胞处于这种高度再生状态时，它们更容易癌变。 肠道干细胞是体内分裂最活跃的细胞之一，因为它们帮助肠道内壁每5-10天完全更新一次。 由于它们分裂如此频繁，这些肠道干细胞成为肠道中癌前细胞最常见的来源 。

　　该研究团队发现，如果 在小鼠禁食后的重新进食阶段开启一个致癌基因表达，相比在禁食状态下开启该基因更有可能发展出癌前息肉。 在重新进食状态下发生的癌症相关突变也比未经历禁食-重新进食周期的小鼠中发生的突变更有可能产生息肉。

　　论文通讯作者Omer Yilmaz表示， 这项研究提示我们，禁食有益健康，但如果运气不好，在禁食后的重新进食时接触到了致癌物质，例如烧烤之类的食物，可能会进一步增加 致癌风险。

　　总的来说，该研究显示， 短期禁食后重新进食通过激活mTORC1、促进多胺合成，进而增强肠道干性。 因此，在规划基于饮食的再生策略时，必须仔细考虑和测试禁食-重新进食周期，以免增加癌症风险。此外，研究团队目前正在进一步探索多胺 补充剂是否可在无需禁食的情况下有助于刺激肠道干细胞的再生。

　　论文链接：

　　https：//www.nature.com/articles/s41586-024-07840-z