科学基金项目最新文章：HIV逆转录酶抑制剂

　　逆转录酶(reverse transcriptase, RT)在HIV从mRNA 逆转录成 DNA 的过程中起着决定性作用, 因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一，近期来自云南大学，教育部自然资源药物化学重点实验室等处的研究人员采用分子全息定量构效关系(hologram quantitative structure-activity relationships, HQSAR)方法，解析了多个HIV-1逆转录酶抑制剂S-DABOs类化合物的结构与活性之间的关系，建立了具有较好预测能力的 QSAR 模型，为进一步结构改造与优化提供理论指导。

　　艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)所导致的流行性传染病。HIV 病毒对 CD4+T 细胞有明显的嗜性, 可特异性侵染人体免疫细胞, 造成免疫系统缺陷, 导致各种机会性感染和肿瘤的发生, 从而引发AIDS。

　　自1981年发现首例艾滋病患者以来, 现全球HIV感染者已达 7000多万。迄今为止, 艾滋病的治疗在临床医学界始终是一大技术难题, 由于艾滋病疫苗研究仍未获成功, 抗病毒药物疗法仍是 AIDS 治疗的关键所在。

　　逆转录酶(reverse transcriptase, RT)在HIV从mRNA 逆转录成 DNA 的过程中起着决定性作用, 因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。非核苷类逆转录酶抑制剂S-DABO类化合物以其高效、低毒和一定的抗耐药性等特征而备受关注。此前这一研究组曾基于计算机辅助药物设计的方法, 通过对 C-2 和 C-6 位的修饰, 合成了系列结构新颖的 S-DABO 类 NNRTIs, 发现大多数化合物均显示纳摩尔级抗 HIV 活性, 且对 NNRTI耐药株也有一定的抑制作用, 具有深入研究的价值。

　　因此在这篇文章中，研究人员展开了深入分析，采用分子全息定量构效关系(hologram quantitative structure-activity relationships, HQSAR)方法，对该类化合物进行构效关系研究, 建立了具有较好预测能力的 QSAR 模型, 为进一步结构改造与优化提供理论指导。

　　研究人员共分析了34 个 HIV-1 逆转录酶抑制剂S-DABOs 类化合物的结构与活性之间的关系，讨论了分子碎片大小、碎片区分参数以及

　　分子全息长度对模型的影响。以26个化合物构成的训练集所建最优模型的交叉验证相关系数q2为0.755, 相关系数r2为0.949。

　　同时研究人员也对8个化合物构成的测试集进行了预测, 其预测相关系数r2pred 达到了0.95, 表明所建模型不仅有较高的拟合能力, 还有良好的预测能力，可用以预测新化合物的抗 HIV-1 活性。最后他们利用 HQSAR 模型的色码表示, 探讨了对 S-DABOs 类似物的活性起重要作用的结构与片段。

　　HQSAR的色码表示, 直观形象地指明了 S-DABOs 化合物中对活性起重要作用的结构与片段, 为此类化合物的进一步结构改造与优化指明了方向。