科学家们构建阿尔茨海默氏症大脑变化的高分辨率地图

如果你将死于神经退行性疾病的人的大脑与健康人的大脑进行比较，你就会发现其中的区别:在严重阿尔茨海默病的情况下，大脑会明显变小，在正常情况下，大脑各部分会紧密结合在一起，出现很大的间隙。这种萎缩被称为脑萎缩，是由于神经元和它们在整个皮层(大脑的最外层皱巴巴的皮层)连接的死亡。没有人知道是什么引发了阿尔茨海默病中这些巨大的大脑变化，更不用说如何阻止或逆转它们了。

但艾伦研究所的神经科学家和他们的合作者正专注于更小的、颗粒级的变化，希望提供令人难以置信的细节，以了解阿尔茨海默病到底出了什么问题。他们刚刚公开了一些第一批数据，显示了特定类型的神经元和其他脑细胞在阿尔茨海默病中死亡或发生变化，利用尖端技术根据基因的作用对单个细胞进行分类。这种方法最终可以找到更好的治疗目标，通过防止这些特定的细胞群死亡来减缓或停止疾病的发展。

艾伦脑科学研究所(艾伦研究所的一个分支)的高级研究员Ed Lein博士说，这种在细胞细节上绘制病变大脑的方法最近才成为可能，这要归功于研究大量单个脑细胞的新技术，他也是西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱团队的首席研究员，该团队发布了新数据。

Lein说:“我们在开发研究人类大脑的新工具方面取得了显著的进展，这为研究疾病开辟了全新的可能性。随着我们开发了这些工具，很明显，我们可以通过创建一个更高分辨率的阿尔茨海默病在细胞水平上的实际样子的图集，产生巨大的影响。”

阿尔茨海默病的基本原理  

西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱联盟(SEA-AD)是一家由美国国家老年研究所资助的合作机构，总部位于艾伦研究所，其他研究项目由华盛顿大学医学院和凯撒永久医疗华盛顿健康研究所提供。这个公开的数据集收集了来自84名死后捐献大脑用于科学研究的人的120多万个神经元和其他脑细胞的大规模细胞和分子信息，以及他们大脑中淀粉样蛋白-β和其他与疾病相关的蛋白质的详细显微镜图像。

该联盟使用的细胞技术建立在艾伦研究所和其他地方之前的工作的基础上，通过美国国家卫生研究院资助的“大脑计划”(BRAIN Initiative)，利用在单个脑细胞中打开的基因将它们分类成离散的类型。这些方法最初被用于了解健康大脑的基本细胞组成部分，现在它们正被用于在细节和分辨率上进一步了解阿尔茨海默病。

科学家们仍然不了解引发阿尔茨海默病的生物变化，它折磨着600多万美国人，是痴呆症的最常见病因。几十年来，科学家们一直认为淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的根本原因。淀粉样蛋白-β是一种自然形成的蛋白质，在高浓度时对神经元有毒害作用。但是最近开发的几种分解淀粉样斑块的药物对疾病进展的影响微乎其微。SEA-AD研究小组想要回到最基本的方面，找出随着阿尔茨海默病的发展而死亡或改变的神经元和其他脑细胞的个体种类，最终目标是开发靶向治疗方法，在这些细胞死亡之前保护它们。

在第一次发布的数据中，研究小组分析了大脑某个区域的细胞，确定了某些类型的神经元对这种疾病有选择性地脆弱，而其他类型的脑细胞则大量增加。要想了解这种疾病的真正细胞根源，需要从大脑的更多部位获取更多数据。

“这次数据发布只是众多数据发布中的第一次。我希望通过这次和未来的发布，我们将生成数据，为我们提供这种疾病如何发生的线索，”C. Dirk Keene博士说。“采用创新方法试图了解这种疾病的科学家越多，我们就越有可能找到这些药物靶点，并开发出有效的药物。”阿尔茨海默病不会立刻影响整个大脑。这种疾病开始于大脑中与记忆有关的内嗅皮层，并随着病情发展开始影响附近的大脑区域，最终杀死整个皮层的神经元。最终，西雅图的研究人员想要了解阿尔茨海默病的整个发展过程，但在他们发布的第一个数据中，他们关注的是大脑皮层中被称为颞中回的一个区域，该区域在阿尔茨海默病发展的大约中途受到影响。

为这项研究捐献大脑的84人代表了阿尔茨海默病的所有阶段，从健康的衰老到严重的痴呆症，他们都是成年人思想变化(ACT)研究的参与者，这是一项由华盛顿大学Kaiser Permanente和华盛顿大学医学(UW Medicine)领导的长期研究大脑衰老的研究，或华盛顿大学医学阿尔茨海默病研究中心的研究。大脑捐赠由Keene领导的华盛顿大学医学院生物存储与综合研究(Brain)实验室协调，他把大脑捐赠描述为“一个人能给科学的最好礼物，没有它，这项研究就不可能”。

科学家们利用多种分子特征，包括通过单细胞RNA测序的方法来识别单个细胞中开启的基因，将84名供体的120多万个脑细胞归类为单个细胞类型。科学家们将这些细胞类型与来自更年轻、健康的大脑捐赠者的细胞类型进行了比较——这是艾伦研究所团队和他们的合作者通过美国国家卫生研究院资助的大脑计划细胞普查网络生成的细胞类型参考图。除了单细胞分析，该团队还对大脑区域进行高度定量的神经病理学研究，以更好地了解捐赠者大脑中与疾病相关的蛋白质和特定类型的细胞的空间组成。

通过深入研究这些数据，科学家们发现了阿尔茨海默氏症患者细胞中一些有趣的差异。例如，他们发现，一些选择性易受阿尔茨海默病影响的神经元是那些在大脑皮层(大脑中负责更复杂认知功能的中心)进行远程连接的神经元(比如公路而不是街道)。这些特定神经元的丧失与这种疾病的影响相一致:阿尔茨海默病患者主要失去记忆、语言和学习等认知能力。他们还发现，某些非神经元性脑细胞的比例也有所增加，其中包括充当大脑免疫细胞的小胶质细胞。

科学家们希望，通过筛选阿尔茨海默病中基因如何开启或关闭的差异，将开始解决这个问题。他们还计划调查大脑的更多区域，以了解阿尔茨海默病在其破坏性进程中的整个过程。

Lein说:“我们不能通过观察大脑的一个区域来解决这个问题。我们想要描述疾病在大脑区域和这些大脑区域不同细胞类型中的发展轨迹，包括疾病早期和晚期受影响的区域。最终的目标是找到疾病仍有可能逆转时发生的早期因果事件。”

数据发布将SEA-AD数据和资源开放给普通科学界，供任何人探索，包括:

转录组学比较观察器，从老年痴呆症谱系的84名供者的队列中，同时捕捉到健康的参照大脑和大脑之间单细胞基因活性的变化。观众可以根据细胞类型或几种不同的捐赠者特征进行筛选，包括死亡年龄、性别、是否患有痴呆症和受教育年限。

一个转录组探索者，显示来自健康参考供体的MTG脑细胞类型参考集。这个可视化数据显示了该区域所有细胞类型之间的关系，以及任何感兴趣的基因的表达水平。

供体指数和神经病理学图像查看器，从84个脑供体中获取人口统计、临床、认知和病理信息，并从每个脑区获得详细的病理图像和量化数据。华盛顿大学医学病理学团队开发了机器学习方法来精确量化这些图像中疾病相关蛋白的水平。

链接到Chan Zuckerberg CELL中的SEA-AD transcriptomics data，GENE是一个单细胞数据集的交互式数据浏览器。

加州大学圣克鲁兹分校基因组浏览器上访问SEA-AD chromatin accessibility data。