科学家们通过构建突变型小鼠解析吸毒成瘾的背后机制

　　你们知道世界上最易上瘾的物质有哪些吗？海洛因、可卡因、尼古丁、巴比妥酸盐、酒精是上瘾性最高的几类药物。一旦进入大脑，它们都会刺激多巴胺，通过奖赏回路促使大脑兴奋和愉快，从而使人沉迷而欲罢不能。

　　除了意志力、判断力，科学家们更相信上瘾是涉及遗传学、生物化学的问题。想从根源上解决成瘾问题、解救瘾君子，我们需要知道这些物质在大脑中的具体作用机理。

　　近期，PNAS、Nature子刊先后发表文章揭示了该领域的最新发现。科学家们通过构建突变型小鼠，探究了可卡因成瘾的关键机制。

　　《Nature Neuroscience》：培育出对可卡因不会上瘾的突变小鼠

　　可卡因（Cocaine）是一种已知的最容易上瘾物质之一，它可以直接干预大脑多巴胺在神经元的传递，通过调控多巴胺的水平激大脑皮层，并产生兴奋和愉悦感。可卡因在医疗上曾用作麻醉，但是因为会强烈刺激神经中枢使其兴奋，被列为主要毒品名单。

　　来自于不列颠哥伦比亚大学的研究团队借助基因工程技术，培育出一种特殊的突变型小鼠：它们不会对可卡因上瘾。值得注意的是，这些突变小鼠大脑中的钙粘着蛋白（cadherin）表达量高于野生型小鼠。

　　钙粘着蛋白 与 大脑奖赏回路

　　钙粘着蛋白参与细胞结合、交流。大脑中的钙粘着蛋白有助于增强神经元之间的突触行使功能。突触是神经元之间交流的关键结构，负责中枢神经系统的所有反射活动，包括呼吸、行走、学习、记忆等等。

　　当酒精、尼古丁、可卡因等上瘾物质进入大脑后，会通过调控多巴胺浓度刺激奖赏回路，促使大脑兴奋和愉快。大脑奖赏回路根植于复杂的中脑网络中，负责加工与致瘾行为相关的信息。成瘾药物会刺激多巴胺的表达和分泌，从而产生愉快感和记忆。

　　通常，钙粘着蛋白高表达会增强突触，从而加强信号传递，刺激大脑奖赏回路，形成深刻记忆。所以，团队负责人、细胞和生理学系教授Shernaz Bamji认为，奖赏回路中表达过度的钙粘着蛋白会让小鼠更容易对可卡因上瘾。

　　事与愿违：突变小鼠对可卡因“无感”

　　参与试验的小鼠及装置（图片来源于：不列颠哥伦比亚大学）

　　但是，一系列研究结果却提醒Bamji教授，最初的推测是反的。

　　研究团队设计了一个特别的培养室，内有3个隔间，只有一个隔间放置有可卡因。他们对小鼠注射可卡因一段时日后，将其置入该培养室，以验证小鼠对可卡因的上瘾程度。

　　结果发现，野生型小鼠几乎总是选择放置有可卡因的隔间，而突变型小鼠（钙粘着蛋白过表达）并没有表现出这种倾向性。这意味着，突变型小鼠并没有对可卡因形成强烈的记忆。

　　为了弄清楚为什么，Bamji教授带领研究团队分析了突变型小鼠的大脑组织。他们发现，过表达的钙粘着蛋白会阻止一种神经受体从细胞内部迁移至突触表面。一旦突触表面缺少该受体，神经元将无法从邻近神经元处接受到信号。所以，突触功能不会增强，自然也不会留下深刻的愉快记忆。

　　文章作者、研究生Andrea Globa总结道：“通过抑制突触强化，我们削弱了小鼠对可卡因的记忆，从而阻止它们上瘾。”

　　这一最新研究有助于解释先前的研究：对药物上瘾的人往往会携带很多与钙粘着蛋白相关的突变。对上瘾生物学机制的解析，有助于预测哪类人更容易对药物上瘾，从而提早干预亦或者有针对的治疗。

　　《PNAS》：可卡因如何影响大脑，烙下上瘾的印记？

　　洛克菲勒大学教授、诺贝尔奖得主Paul Greengard实验室首次以小鼠为模型，证实了WAVE1蛋白调控大脑响应可卡因的机理。

　　WAVE1蛋白的高表达，刺激大脑奖赏回路

　　WAVE1是一种参与细胞信号转导的关键蛋白。之前的研究已经表明该蛋白与多巴胺之间有关联。但是科学家们并不知道可卡因如何影响WAVE1蛋白，也不清楚WAVE1蛋白如何反馈可卡因。

　　Greengard团队发现，对可卡因上瘾的小鼠大脑中，WAVE1蛋白异常活跃。而且，可卡因对WAVE1蛋白的影响，可以通过封锁多巴胺受体而阻止。

　　为了研究WAVE1蛋白和多巴胺之间的互作，研究团队人为抑制小鼠神经细胞中WAVE1蛋白的表达（该神经细胞多巴胺受体为D1亚型）。他们发现，相比于野生型小鼠，突变小鼠对于可卡因的上瘾程度减轻。这意味着，WAVE1蛋白不表达，导致多巴胺信号传递受阻。

　　但是，当处理的神经细胞多巴胺受体为D2亚型时，即便WAVE1蛋白不表达，也不会减轻突变小鼠对可卡因的上瘾程度。

　　写在最后

　　科学家们的终极目标是，找到治疗成瘾的药物。这两篇研究从分子水平解析了可卡因对大脑多巴胺、神经回路的影响。

　　如何治疗药物成瘾？最理想的的方式是，靶向关键分子，封锁可卡因等上瘾物质带来的愉悦记忆，同时保证不干扰其他正常的学习、记忆功能。