科学家发现全身麻醉对睡眠核心网络的调控规律

2022年12月3日，《Advanced Science》期刊在线发表题为《Divergent Neural Activity in the VLPO during Anesthesia and Sleep》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）徐敏研究组与复旦大学附属华山医院麻醉科王英伟教授组合作共同完成。研究采用微型荧光显微成像和药理遗传等技术，发现全身麻醉对睡眠控制关键核团vLPO（ventrolateral preoptic nucleus, vLPO）的促睡眠神经元和促觉醒神经元均主要发挥抑制作用。该研究揭示了全身麻醉与睡眠过程中vLPO神经元活动的异质性，为理解全身麻醉与睡眠是否共享相似神经环路提供了新的线索。

全身麻醉的发明极大地促进了人类医学实践的发展与进步。每天有成千上万人因检查或手术治疗接受全身麻醉，但全麻药物的作用机制却尚未明确。以往研究认为，全麻药物通过作用于促睡眠核团发挥麻醉作用，但该观点一直存有争议，因此，全麻药物作用于睡眠-觉醒调控环路的具体机制还有待进一步揭示。

为探究上述科学问题，研究人员采用光纤记录与显微荧光成像等技术，分别研究了作用于不同分子靶点的四种常用全麻和镇静药物对睡眠调控核心脑区vLPO抑制性神经元（GABAergic）、兴奋性神经元（Glutamatergic）、以及促睡眠甘丙肽能神经元（Galaninergic）的调控作用（图1）。

图1 全麻\镇静药物对睡眠环路的调控作用

该研究发现作用于不同分子靶点的四种全麻药物对vLPO抑制性和兴奋性神经元的钙活动均有显著抑制作用，仅有少部分vLPO神经元被全麻药物激活（图2）。

图2 全麻\镇静药物对vLPO神经元主要为抑制作用

按照经典麻醉理论，这部分被激活的神经元极有可能是睡眠活跃神经元，而全麻药物是通过激活这些促睡眠神经元而发挥作用。为验证上述假说，研究人员采用光学成像技术追踪同一群vLPO神经元在麻醉和睡眠-觉醒过程中的活动模式。出乎预料的是，这些被全麻药物激活的神经元大多数并非睡眠活跃神经元；全麻药物对睡眠活跃神经元和觉醒活跃神经元都主要表现为抑制作用（图3）。

图3 | 全麻\镇静药物对睡眠和觉醒神经元均主要表现为抑制作用

进一步量化分析也揭示了麻醉和睡眠期vLPO神经网络呈现出截然不同的状态（图4）。上述结果并不支持全麻药物通过激活促睡眠神经元而发挥作用这一经典观点，对已有麻醉理论提出了质疑。

图4 PCA揭示vLPO网络在睡眠和麻醉中处于不同状态

以往研究通常采用基于早期即刻基因（cFos）的研究手段，这些基于cFos的技术缺乏对神经活动在精细时间尺度上的刻画，仅能粗略地反映一段时间内的神经活动，这可能是导致前人研究得出与当前工作不一致结论的原因。为进一步探讨这一问题，研究人员采用与基于cFos的TRAP工具小鼠，分别重激活觉醒TRAP神经元和睡眠TRAP神经元，发现二者对异氟烷介导的麻醉具有类似调制作用。这一结果进一步指出了前人研究的局限性，即激活vLPO神经元对麻醉的调制作用可能并不依赖于被激活神经元是否在睡眠或觉醒期活跃。

图5 | 麻醉和睡眠-觉醒状态下的vLPO网络

目前学界对vLPO是否参与调控全麻机制的结论并不一致，该研究首次揭示不同分子靶点的全麻药物倾向于招募同一群vLPO的GABA神经元发挥麻醉作用，另一方面，研究发现全身麻醉对vLPO各类神经元均发挥着抑制为主部分激活的双向调控作用，而与其在睡眠觉醒周期中所发挥的促睡眠与促觉醒作用无关，表明全身麻醉与睡眠并不像传统所认为的那样共享神经环路机制，为深入解析vLPO调控全麻作用机理提供了新的实验依据。

该研究在中科院脑智卓越中心徐敏研究员和复旦大学附属华山医院麻醉科王英伟教授指导下，由华山医院麻醉科博士生罗猛强和脑智卓越中心博士生费翔共同完成，脑智卓越中心博士生刘晓彤、研究助理靳子康也做出了重要贡献。该工作获得国家自然科学基金委员会、神经科学国家重点实验室、上海市和中科院等项目资助。