科学家发现新型抗生素增效机制

在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助下，华南农业大学兽医学院教授孙坚团队成功筛选出天然木脂素化合物厚朴酚，其与“最后防线抗生素”黏菌素联合使用时，可显著增强杀菌效果，有效破解革兰氏阴性菌耐药难题，为临床治疗多重耐药菌感染提供了全新的可行性方案。近日，相关成果发表于《PLoS病原体》（PLOS Pathogens）。

革兰氏阴性菌（如沙门氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等）引发的感染已成为全球公共卫生难题，尤其是碳青霉烯类耐药菌株的蔓延，让黏菌素成为临床治疗的“最后一道防线”。然而，细菌可通过染色体突变（如mgrB基因）、质粒介导（如mcr基因）等方式产生耐药性，且黏菌素存在肾毒性等副作用，导致近70%患者治疗后出现感染复发，严重限制了其临床应用。更关键的是，传统药物筛选多基于常规营养培养基，难以模拟体内感染微环境，大量潜在有效化合物被遗漏，加剧了耐药治疗的困境。

针对这一痛点，孙坚团队创新采用模拟宿主巨噬细胞微环境的培养基进行筛选，从天然产物库中锁定了来自中药厚朴树皮的活性成分——厚朴酚，可以显著提高黏菌素的杀菌能力。深入解析了厚朴酚通过变构调节直接结合细菌的PmrA调控蛋白，使其脱离靶基因（如eptA、arnT）的DNA结合区域，从而阻断PmrA/B双组分信号通路的激活及其下游的细菌脂多糖（LPS）的修饰过程，使得细菌无法通过添加磷酸乙醇胺、4-氨基阿拉伯糖等基团改变LPS电荷。基于上述机制，厚朴酚使病原菌的LPS保持负电荷特性，增加其与带正电的黏菌素的静电相互作用，促进黏菌素在细菌细胞膜上形成环形孔道，导致胞质外泄，最终引起细菌快速死亡。

该研究不仅首次阐明了厚朴酚靶向PmrA/B信号通路的全新作用机制，更建立了“天然化合物+传统抗生素”的协同治疗新范式，为解决抗生素耐药问题提供了创新思路。

相关论文信息：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013843