科学家揭示前列腺素PGE2激活受体的关键机制

中国科学院上海药物研究所研究员徐华强、徐有伟团队，成功解析了人源前列腺素E₂（PGE₂）与其受体EP1及异源三聚体Gq蛋白复合物的高分辨率结构，揭示了PGE₂识别并激活EP1受体的分子机制。相关研究成果近日发表于美国《国家科学院院刊》。

PGE₂是一种源自花生四烯酸代谢的内源性脂质分子，参与炎症反应、血管舒张、痛觉感知等多种生理过程，通过结合EP1-EP4四种亚型的G蛋白偶联受体（GPCRs）发挥功能。尽管EP2、EP3和EP4与PGE2及G蛋白的复合物结构已相继被解析，EP1受体由于其结构不稳定性，始终未能获得高分辨率结构，严重制约了对其信号机制的深入理解。

为解决此问题，研究团队利用冷冻电镜技术获得了分辨率为2.55 ?的人源PGE₂-EP1-Gq复合物三维结构，系统解析了PGE₂被EP1识别并激活下游信号的通路。分析结果显示，EP1激活过程中，其第六跨膜螺旋（TM6）的位移幅度明显小于其他亚型受体，提示其具有独特的构象变化与激活模式。

进一步研究发现，EP1在与Gq蛋白偶联时展现出前列腺素家族中既保守又特异的模式。研究团队鉴定出了11个在Gq偶联中高度保守的关键残基，同时发现，不同受体之间偶联机制，EP1存在未参与Gq相互作用的残基。

PGE₂结合并激活EP1受体的独特机制。图片由研究团队提供

研究团队表示，这项研究不仅首次揭示了EP1受体激活及Gq偶联的三维结构图谱，完善了前列腺素受体家族的结构信息，也为未来开发靶向EP1的高选择性药物提供了理论依据。

相关论文信息：http://doi/10.1073/pnas.2423840122