科学家解析小鼠海马单神经元全脑投射规律

2月2日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心联合华中科技大学苏州脑空间信息研究院、海南大学、中国科学院昆明动物研究所、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心等，在《科学》（Science）上在线发表了题为Whole-brain spatial organization of hippocampal single-neuron projectomes的研究论文。该研究解析了海马神经元的空间联接规律，并建立了小鼠海马脑区单神经元的全脑介观投射联接图谱的数据库。

海马脑区与记忆功能紧密关联的科学证据最早来自于Henry Molaison的病例研究。为了治疗癫痫，病人被切除了海马和周边的部分颞叶组织。病人在术后表现为短期记忆严重受损，而长期记忆却不受影响。由此，海马与学习记忆相关功能的研究拉开了序幕，之后海马神经元突触可塑性的研究进一步奠定了海马脑区在学习记忆功能当中的核心地位。时至今日，科学家对海马功能的研究已长达近一个世纪。20世纪70年代，John O'Kefee等在大鼠的海马区内发现了位置细胞，并揭示了海马在空间信息表征和导航中的重要作用。现今，海马仍是大脑内研究最广泛的脑区之一。随着科学研究的深入，海马脑区被发现参与多种不同大脑功能，如恐惧记忆、场景认知、记忆泛化、情绪焦虑和社交记忆等。海马神经元在全脑范围内的广泛投射是这些大脑功能的重要基础。以往多数研究停留在群体神经元标记的水平，而海马单神经元的多样化全脑投射模式并不清楚。因此，研究单个海马神经元的全脑投射模式具有重要的科学意义；鉴定海马单神经元投射模式的细胞类型，解析海马脑区内的胞体位置与基因表达和环路功能之间的潜在关系，是探讨海马神经元的实现多种大脑功能的重要基础。 

脑智卓越中心研究员徐春领衔的研究团队，发挥团队攻关的组织优势，三维重构了上万个小鼠海马区单神经元的全脑投射轴突形态。这些海马神经元的胞体覆盖了海马的各个亚区和海马多维轴向的不同位置，是目前世界上最大的单神经元全脑投射图谱数据集。通过海马单细胞投射图谱的数据库构建与分析，该团队开创性地将轴突投射路径与机器识别算法相结合，阐述了海马神经元前后轴的轴突投射路径，为研究海马投射下游脑区之间的关系提供了新视角，更加有效快捷地分析了小鼠海马神经元的341种主要投射模式的形态相似性，归纳总结出43种全脑投射细胞类型。 

该研究将投射细胞类型与空间转录组数据进行联合分析，鉴定了与不同投射细胞类型空间分布相关的基因，揭示了全新的海马神经元投射模式以及海马体内外靶区的协调投射规律，阐明了双侧大脑投射的新规律，扩展了领域内的层状理论，展示了胞体与轴突末梢的空间映射关系，解析了海马神经元胞体位置与投射模式的对应关系，发现了海马单细胞的空间投射规律。 

上述成果为研究海马神经元相关的功能和疾病提供了环路和分子基因的靶点，为左右脑半球的信息交流和相互调节提供了新证据，为研究海马神经元各种脑功能提供了详实的投射信息参考，为海马输出环路功能研究提出了海马神经元投射模式的新方向，为海马参与学习记忆、空间认知、导航、焦虑、应激等多种功能提供新的神经环路理论指导。 

该研究构建的小鼠海马区单神经元的全脑介观投射图谱数据库已通过脑科学门户网站公开共享（https://mouse.digital-brain.cn/hipp）。中国科学院脑科学数据与计算中心开发了集可视化、交互和分析为一体的工具，并提供数据下载服务。 

研究工作得到国家重点研发计划、科技创新2030-重大项目“脑科学与类脑研究”、上海市级重大专项“全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划”，以及中国科学院、国家自然科学基金委员会、上海市、临港实验室等的支持。