科学家首次在大鼠上实现器官胎间移植

据《自然》报道，日本的外科医生已经将一个老鼠胎儿的肾脏组织移植到另一个老鼠胎儿中。这项研究的负责人、日本东京慈惠会医科大学肾病学家Takashi Yokoo说，这项手术是将来将猪胎儿肾脏移植到没有肾脏功能的人类胎儿体内的第一步。4月20日，相关成果发布在预印本服务器bioRxiv上。

移植的组织长成了一个具有可识别部位的肾脏，宿主的血管开始渗入肾脏。图片来源： K. Morimoto

“这是同类项目中的第一个。”Yokoo说，研究人员以前曾将细胞和羊水注射到胎儿（包括人类胎儿）中，但这是子宫内器官和组织移植的首次报道。

在出生前移植一个器官，可以使其和胎儿一起生长发育，这样器官在出生时就能发挥作用，排异反应的风险会降低。

澳大利玛塔母亲医院产科医生Glenn Gardener说：“这是很有趣的数据。”

在该研究中，Yokoo和同事对老鼠进行了基因编辑，使其在肾脏中表达一种绿色荧光蛋白，以便跟踪组织。然后，他们从大鼠胎儿中提取绿色肾脏组织，并用一根细针将其插入在母亲子宫内发育18天大的大鼠胎儿的背部皮肤下。大鼠胎儿约在正常妊娠期22天后出生。

研究显示，组织逐渐发育，形成被称为肾小球的废物过滤单位以及分明的内外肾结构。两个半星期后，肾脏开始产生尿液。“这个时间线被认为几乎与正常发育相同。”Yokoo表示。但由于移植的肾脏没有连接输尿管，尿液无处排泄，因此研究人员必须不断排空肾脏，直到大鼠在大约5个月大时被安乐死。

接受移植手术的4只怀孕大鼠有9个胎儿，其中8个发育出了绿色荧光肾脏。Yokoo说，在另一个胎儿中，移植的组织可能没有成功嵌入。

对肾脏的仔细观察显示，胎儿的血管在捐赠的组织中生长，这使得它们不太可能被免疫系统排斥。Gardener说，出现器官移植排斥反应的一个主要原因是供体血管与宿主的身体不相容。“在该研究中，宿主‘兼容’了器官，这真的很不简单。”

Yokoo的长期目标是将猪胚胎的肾脏移植到患有波特综合征的人类胎儿体内。患有波特综合征的胎儿在母体内没有发育出功能正常的肾脏，通常在出生后数小时内死亡。

为了测试异种移植——将动物器官移植到另一个物种的受者身上，Yokoo将小鼠肾脏组织移植到大鼠胎儿体内。实验在4只大鼠身上取得了成功，肾脏发育了10天，没有出现排异反应。到18天，组织显示出排异反应的迹象，但可以通过免疫抑制药物抑制。Yokoo说，与成人组织相比，胎儿组织不太可能诱导免疫反应，这意味着在移植前不需要进行基因改造以避免排异反应。

到目前为止，研究人员已经尝试对完全发育的器官进行基因改造，以使异种移植更接近临床试验。上个月，美国的外科医生首次将基因编辑猪的肾脏移植到成年活体上。美国和中国的外科医生此前曾将基因编辑的猪心脏移植到活体内，并将基因编辑的猪肾和肝脏移植到缺乏脑功能的人体内。

Yokoo说，他还对11头母猪的38个猪胎儿进行了猪-猪胚胎移植，并生下了18头接受移植的仔猪，相关结果尚未发表。他还在狨猴身上进行猪-猴胚胎移植，并希望在几个月内在食蟹猴身上进行移植。

日本小樽商科大学研究器官移植的医学人类学家Maria Yasuoka说，Yokoo的实验是人类异种移植道路上“小小的第一步，但却是非常重要的一步”。

Gardener说，研究结果令人振奋，但离适用于人类还有很长的路要走。其他研究人员对此表示赞同。“原则上，子宫内器官移植是一个惊人的概念。”美国约翰斯·霍普金斯大学胎儿干预专家Ahmet Baschat说，“从科学上说，这很新颖，这是一个开始。”但是，Baschat说，他不会过于兴奋。

Yokoo已经开始与公众接触，告知他们人类胎儿异种移植的好处，以期赢得信任。他还计划向他所在大学和医院的伦理委员会以及日本监管机构申请在人体上进行研究。

相关论文信息：https://doi.org/10.1101/2024.04.15.589452