科学牛人再发Nature综述：如何对付癌症干细胞

　　Robert A.Weinberg身上笼罩着一道道绚丽的光环：美国科学院院士，世界着名的Whitehead研究所创始人之一，他曾发现了第一个人类癌基因Ras和第一个抑癌基因Rb，他的一系列杰出研究工作已经成为肿瘤研究领域乃至整个医学生物学领域的重要里程碑。

　　从事肿瘤学研究的学者可能都读过他的两篇癌症综述文章，其中第一篇The Hallmarks of Cancer介绍了肿瘤细胞的六大基本特征，被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，这篇论文已经被引用了上万次。

　　近期Weinberg教授与另外一位学者再次发表综述，探讨了癌症干细胞带来的挑战。这一综述发表在Nature Reviews Drug Discovery 7月在线版上。

　　癌干细胞是指具有干细胞性质的癌细胞，有“自我复制”以及“多细胞分化”等能力。这类细胞被认为有形成肿瘤乃至发展成癌症的潜力。1994年，多伦多大学的分子生物学家John Dick在做实验的时候发现，并不是所有的癌症干细胞都是经历相同的步骤发展而来的。尤其是，只有小部分的具有自我更新能力的白血病细胞能发展成肿瘤，因此John Dick将这些能发育成肿瘤的变异细胞称为癌症干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）。

　　科学家们认为，在每一个肿瘤的核心中都存在少数癌变的干细胞，这些干癌症干细胞导致了癌症的发生，并且在癌症的转移、复发过程中具有重要的意义。但是癌症干细胞的存在与否，作用方式，致病机理等等还存在许多争议。

　　在这篇综述中，两位学者介绍了近期癌症干细胞研究领域的新进展，主要聚焦于能发生上皮-间充质转变（EMT）的癌症。文章探讨了导致这些细胞出现的信号途径，以及选择性消除癌症干细胞，或诱导细胞分化的细胞内机制，还有就是维持癌症干细胞的肿瘤微环境作用。文章最后，两位学者建议利用我们目前对癌症干细胞复杂生物学的了解，设计新型的治疗方法消除这些细胞。

　　EMT是否在癌转移中扮演关键作用

　　上皮-间质转换过程EMT激活对于癌细胞扩散来说至关重要。2012年两组研究人员曾证实了EMT确实是癌细胞转移所需的元素之一，并且还指出，虽然EMT与干细胞干性有关，但是这并不是一种必要条件。

　　其中来自加州大学的研究人员发现了癌细胞如何在第一时间控制上皮间质转化过程(EMT)的“ON/OFF”，促进肿瘤细胞蔓延到身体的其他部分，在转移灶继续增殖和生长。

　　研究人员利用小鼠鳞状细胞癌模型，发现TWIST1诱导基因足以激活EMT使EMT过程开启，并促进肿瘤细胞进入血液循环传播。他们还发现，在转移部位EMT过程的关闭是肿瘤细胞增殖并形成转移灶必不可少的步骤。EMT的开启和关闭过程有很多相似之处，这两个进程似乎有着相同的细胞机制及信号转导通路。

　　去年的另外一篇文章则建立了EMT模型的临床相关性，研究人员证实在来自乳腺癌患者的样本中可以检测到EMT，肿瘤细胞在这两种状态之间摇摆。研究人员发现乳腺癌细胞响应治疗并随着疾病复发演化EMT状态，表明这一机制与肿瘤扩散及侵袭相关。

　　这项研究提供了关于乳腺癌侵袭和转移的生物学新认识。我们的最终目的是要找到组织癌症转移性扩散的途径，因此了解EMT是否发挥作用以及相关机制，是实现这一目标的关键。

　　癌症干细胞的信号途径

　　研究表明癌症干细胞有可能依赖于相同的受体和信号通路帮助促进了它们旺盛地生长。FZD7就一种所谓的“癌胚胎蛋白”，只在胚胎发育过程中以及某些人类肿瘤中表达。其他的一些研究表明，FZD7有可能是癌症干细胞的一个标记物，在促进肿瘤生长中起重要的作用。

　　今年的一项研究表明了高度保守的WNT信号通路和一种特殊的编码受体FZD7的作用，长期以来人们都将WNT这一大基因家族视作是干细胞自我更新的关键调控子。

　　这项研究不仅指出了WNT信号通路对维持hESCs未分化状态至关重要，而且也指出了这是攻击癌症干细胞的一个新靶点。

　　癌症干细胞微环境

　　肿瘤相关基质中的间充质细胞对于癌细胞行为具有关键的决定作用，这是一类贴壁生长、形态类似于成纤维细胞的干细胞，间充质干细胞MSCs在癌症发生过程中会被召集到肿瘤间质区域，而且一旦出现，就能影响癌细胞的表型。如果能深入了解癌细胞与间充质干细胞MSCs之间的相互作用，那么就能进一步探索癌症的发生发展过程。

　　Weinberg教授研究组的一项研究表明，癌细胞来源的白细胞介素-1（IL-1）能诱导MSCs介导的前列腺素E2（PGE2）分泌。由此产生的PGE2就以自分泌的方式，与旁分泌的IL-1信号合作，诱导间充质干细胞一组细胞因子的表达。之后PGE2和这些细胞因子，继续通过旁分泌的方式激活β-catenin信号通路的活性，并促进癌症干细胞的形成。

　　这些研究表明，间充质干细胞MSCs及其衍生的细胞类型能构建一个癌症干细胞微环境，帮助肿瘤通过释放PGE2和细胞因子，促进发生发展。