科研新发现：线粒体疾病最新研究进展！

　　线粒体是细胞中的“动力工厂”，细胞生命活动所需能量的80%都是由线粒体提供的。线粒体形态对于细胞维持正常生理代谢和机体发育起着重要的作用，如果线粒体结构和功能发生了异常，就会导致疾病的发生。近年来，线粒体研究已经成为生命科学及医学领域的研究热点，线粒体的基因突变、呼吸链缺陷、线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能，从而导致病变，包括退行性疾病、代谢性疾病、遗传性疾病、肿瘤等。

　　线粒体是细胞主要的能量来演。线粒体的融合与分裂维持着线粒体正常的形态、分布和功能。线粒体融合与分裂的失衡通常与人类各种疾病，包括肿瘤的发生发展过程有着密切关系。线粒体发生的变化是否与癌症扩散之间是否存在真正联系，一直存在争议。

　　在一项发表在国际学术期刊Cell Discovery上的最新研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现线粒体借助一个新机制影响细胞核内与肿瘤进展相关的基因表达。参与该机制的一种蛋白能够响应线粒体氧化或代谢应激，进而影响表观遗传过程。

　　该研究利用化合物阻断这种相互作用，就可以降低癌基因的表达。研究人员在降低了线粒体数目的细胞内改变hnRNPA2活性，进一步研究该蛋白在线粒体-细胞核交流过程中发挥的作用。他们发现hnRNPA2能够激活细胞核内应激相关基因的启动子。进一步研究揭示hnRNPA2能够通过在组蛋白上添加乙酰辅酶A 基团（乙酰化）开启基因的表达。组蛋白的乙酰化修饰能够帮助解开紧密包装的染色质，让转录过程进行得更加容易。

　　另外，有些科学家认为“线粒体融合抑制肿瘤，而对相关突变如何 ”联手 ”影响线粒体分裂-融合动态平衡进而诱发肿瘤的分子机制还知之甚少。然而，在2017年4月27日，国际顶级学术期刊PLOS GENEtics发表了复旦大学生命科学学院王陈继青年副研究员的一篇研究论文，这项研究首次阐明前列腺癌中的一种常见基因突变如何通过影响线粒体的融合-分裂平衡进而促进肿瘤的部分分子机制。

　　此项研究证明SPOP通过一种非降解型的泛素化修饰INF2，促进INF2从内质网转运到胞浆的SPOP小体，从而抑制INF2依赖的线粒体分裂。前列腺癌细胞中SPOP的失活突变导致其与INF2的相互作用消失，使的更多INF2定位在内质网上，促进了线粒体的分裂，加速癌细胞的迁移和侵袭。

　　肿瘤细胞分裂非常迅速，如果能够通过抑制或减缓线粒体的 DNA 修复机制，来有选择性地损伤肿瘤细胞中的线粒体，这将是一种很有希望的创新疗法。来自英国谢菲尔德大学研究人员发现酪氨酰 -DNA 磷酸二酯1 在修复线粒体 DNA 损伤过程中起到重要作用，这项发表在Science Advances杂志。

　　研究人员敲除了细胞中的TDP1来研究它在线粒体中的作用。他们发现，丢失TDP1功能的 DT40 细胞系中自由基的水平是正常 DT40 的八倍。而且当这些细胞接受过氧化氢 (H2O2) 刺激时，细胞中 DNA 单链断裂 (single-strand breaks) 的数目是正常细胞的两倍。这意味着 TDP1 对控制线粒体中因自由基造成的 DNA 损伤起着重要的作用。

　　线粒体遗传病研究领域取得重大研究进展

　　线粒体对外界环境因素的变化很敏感，环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。线粒体基因突变可以导致线粒体功能异常，出现ATP合成下降、无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡，导致神经系统、骨骼肌和心肌等器官的损害。

　　2017年1月，科学家们发现线粒体中发现遗传疾病根源，引起一系列相关疾病的基因变异背后的机制。研究人员表示，常见缺失并不会发生在细胞核内的基因，根据他们的最新研究，这种情况会发生在线粒体DNA上。相对来说，线粒体基因得到的关注较少，自20世纪80年代首次发现常见缺失，之后在线粒体DNA上发现了200多个与疾病有关的缺失。该研究的另外一项关键发现解决了关于线粒体DNA如何复制的基本生物学问题。此研究在线发表在国际学术期刊Molecular Cell上。

　　近年来，线粒体移植对患者卵母细胞或受精卵，即“三亲试管婴儿”技术，为患者带来了新的希望。山东大学生殖医学研究中心陈子江教授课题组线粒体移植技术研究成果发表在国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊Cell Research杂志，人类受精卵中实施第二极体移植，可有效阻断线粒体疾病的遗传，为“三亲试管婴儿”的临床实施奠定了技术基础，标志着山东大学在该领域取得突破性进展。

　　利用CRISPR/Cas9鉴定出线粒体疾病背后的遗传秘密。来自澳大利亚莫纳什大学莫纳什生物医学发现研究所等机构的研究人员鉴定出两个新的基因与线粒体疾病的一种主要病因相关联，为更好地对线粒体疾病进行遗传诊断铺平道路，而且也可能有助于鉴定出用于治疗的潜在治疗靶标。

　　研究人员不仅鉴定出两个新的基因ATP5SL和DMAC1与线粒体疾病的一种主要病因相关联，而且也发现30种蛋白组分在驱动线粒体运转的呼吸链酶复合体I 中发挥着重要作用。相关研究结果发表在Nature期刊上，论文标题为“Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I”。

　　线粒体在神经退行性疾病中的作用

　　近日刊登在Nature Medicine杂志上的一项研究报告中，研究人员发现，阻断线粒体中特殊蛋白的聚集或可有效治疗多种神经变性疾病。

　　通过物理性地移除受影响的线粒体，研究人员就可以在亚细胞结构下揭示TDP-43蛋白所处的精确位置了，同时他们能够对易于发生错位的蛋白质的特性进行描述。研究人员发现，线粒体内膜面对的基质或许是线粒体的TDP-43蛋白的主要位点，而且线粒体或许也是多种神经变性疾病患者机体死亡神经元中TDP-43的聚集位点。一旦处于线粒体中，TDP-43就会重新发挥其RNA的结合作用并且将其吸附至线粒体的遗传物质上，而这就会干扰线粒体为细胞产生能量的过程；如今研究小组精确鉴别出了线粒体中的RNA同TDP-43紧密联系，同时还观察到了线粒体蛋白复合物的分解过程，该研究或为深入阐明神经细胞内部TDP-43错位产生的后果，以及深入研究一系列神经变性疾病的发病机制提供了新的线索。

　　另外，美国犹他大学医学院的研究人员，阐释了一个长期存在的问题：线粒体在使人衰弱和致命性的运动神经元疾病中发挥了什么作用？研究结果表明，运动神经元疾病可能是由线粒体沿脊髓和轴突的分布较差而造成的。相关研究结果发表在最近的PNAS杂志。

　　研究人员发现，在胚胎期缺乏Miro1的小鼠具有运动神经元缺陷，使它们一出生就不能换气。在对小鼠进行检测后，这些小鼠出生后，呼吸所需的神经元在其脑干上半部分是缺失的。对于呼吸也很重要的膈神经，也未充分发育。相反，大脑和脊髓中缺乏Miro1的小鼠，在出生时则很好，但是很快发展出神经学问题的迹象，例如隆起的脊柱、移动困难和足爪交叉紧握，出生后35天左右死亡。研究人员表示，这些出现的症状与运动神经元疾病相似。

　　线粒体病的病程发展在不同亚型之间存在巨大差异，在早期诊断或随访中，都应注意及早纠正能量失衡，以避免代谢危象的发生。相信在未来，科学家们在线粒体相关疾病的研究上会取得更多的重要研究，不断开发出诊断以及治疗线粒体疾病的新方法。

　　参考文献

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　　Marris G. Dibley，Laura D. Osellame， Tegan Stait，Traude H. Beilharz，David R. Thorburn，Agus Salim & Michael T. Ryan.Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I.Nature.2016

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