第三军医大发现肿瘤复发主因

中国医药报消息，日前，第三军医大学大坪医院泌尿外科主任靳风烁等研究人员，通过大量的临床研究与实践，发现了膀胱肿瘤易于复发的主要原因——膀胱肿瘤分泌的免疫抑制物质抑制了机体抗肿瘤免疫功能的激活，从而导致膀胱局部免疫功能低下。他们研究给出了能够提高机体免疫功能、降低膀胱肿瘤复发的新方法。

膀胱肿瘤是泌尿外科最常见的肿瘤，其复发率极高。据国外文献报道，单纯以手术切除肿瘤，其复发率高达60%～92%，且随着每次复发，肿瘤的恶性程度也不断升高，最终发生肿瘤转移。在以往的研究中科研人员发现，在膀胱肿瘤局部，机体抗肿瘤能力大大下降，患者肿瘤局部的淋巴细胞不能像正常人淋巴细胞一样被活化，因此不能有效地监视肿瘤，导致肿瘤复发。

但是，对于膀胱肿瘤局部为什么会发生淋巴细胞不能被活化的问题，人们尚不得而知。因此，研究人员提出了膀胱肿瘤复发的“免疫黑洞”理论。如何预防膀胱肿瘤复发，已成为世界性的难题。

靳风烁等人在膀胱肿瘤复发机制的研究中，通过比较研究发现，膀胱肿瘤细胞可通过异常表达Fas基因配体（Fasl）、分泌白细胞介素-10（IL-10）对T淋巴细胞的功能产生抑制，二者协同可使淋巴细胞的增值率下降30%左右，凋亡率升高40%左右。此外，膀胱肿瘤组织中浸润的树突状细胞（DC）的共刺激分子CD80、CD86的表达下调，使得DC不能有效地把膀胱肿瘤细胞的抗原递呈给淋巴细胞。因此，淋巴细胞不能被激活而失去对肿瘤细胞的监视作用。借此，膀胱肿瘤细胞得以逃避机体的免疫监控而导致肿瘤复发。

通过以上研究，靳风烁等人认为，要提高机体免疫能力，就必须设法激活患者的抗肿瘤免疫功能。为此，他们采用小剂量IL加上卡介苗（BCG）膀胱灌注的方法预防膀胱肿瘤复发。在临床及实验室研究中他们发现，小剂量IL-2加BCG膀胱灌注不仅使患者的免疫功能增强，而且其肿瘤复发率也明显下降；和国内外公认效果最好的BCG膀胱灌注相比，小剂量IL-2加BCG膀胱灌注后肿瘤的一年复发率下降了13.4%，2~4年复发率下降了19.9%，患者的临床费用也大大降低。

为进一步提高治疗效果，并最大限度地降低患者在应用BCG灌注中可能发生的尿频、尿急、尿痛及全身结核等不良反应，研究人员进一步选择BCG有效成分，并将其与IL-2构成一种全新的融合蛋白。体外试验显示，这种新的蛋白具有极强的抗肿瘤作用，可导致肿瘤细胞坏死和凋亡。他们用荷瘤鼠进行抗肿瘤实验发现，该蛋白可明显抑制肿瘤生长：接种膀胱肿瘤细胞14天后，对照组小鼠均长出2~4厘米大小的肿瘤，而治疗组小鼠的成瘤率仅为17%，肿瘤体积为0.4~0.8厘米，明显小于对照组肿瘤。经进一步观察他们发现，对照组小鼠生存时间平均为28.5天，而治疗组小鼠生存时间为45.6天，明显延长了荷瘤小鼠的生存期。

膀胱肿瘤中约95％来源于膀胱上皮，少数来源于间叶组织，如纤维组织和肌组织等。膀胱的上皮性肿瘤中绝大多数为恶性，只有少数为良性，包括乳头状瘤、移行细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌。其中以移行细胞癌最常见。

膀胱移行细胞乳头状瘤（transitional cell papilloma）可发生于膀胱粘膜的任何部位，但以膀胱侧壁和三角区最多见。临床上主要表现为无痛性血尿。膀胱乳头状瘤切除后易复发，与低度恶性的乳头状癌难以区别。真正良性的乳头状瘤很少见，在膀胱乳头状肿瘤中仅约占1％～2％。