第二款国产CART疗法产品获批上市，为白血病患者带来福音

　　近年来细胞治疗赛道热度不减，本土创新药企更是不断迎来CAR-T产品获批。

　　近日，第二款国产CAR-T疗法产品源瑞达（纳基奥仑赛注射液）获批上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。这也是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。

　　目前，国内已经上市的CAR-T疗法包括复星凯特奕凯达、药明巨诺倍诺达、驯鹿生物福可苏以及合源生物源瑞达。

　　不过，尽管国内CAR-T产品接连获批且优势显著，但其商业化仍面临巨大挑战，主要体现在“天价”治疗费用、产能受限等方面。如何破局也成为摆在一众企业面前的一大难题。

　　智慧芽报告显示，全球在CAR-T细胞免疫疗法领域的专利申请目前约有2.1万件。其中，美国在CAR-T细胞疗法领域处于技术领先地位，中国则以明显领先于欧洲和日本的优势紧跟美国，由此也不难看出，中国CAR-T市场竞争白热化。与此同时，不容忽视的是在蓬勃发展的市场和技术背后，CAR-T细胞疗法仍面临不少挑战——实体瘤疗效、治疗费用等仍是全行业时下待攻克的焦点课题。

　　对此，合源生物CEO吕璐璐在接受21世纪经济报道记者采访时表示，虽然自2021年开始至今国内已经有四款CAR-T产品获批上市，但是基本分布在不同的疾病领域，涉及淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病等适应症，从CAR-T结构、工艺以及临床数据表现来看，各家企业均有各自的亮点，而纳基奥仑赛注射液具有独特的scFv结构和全自主开发的领先生产工艺。CAR-T疗法的最终市场也是需要以药物疗效及临床数据为支撑，基于此才涉及商业化层面的竞争，而商业化也包括适应症覆盖范围、产能匹配度、临床终端反馈、支付可及性、国际化布局五方面。

　　“在这五个点上，一部分企业已经摸索出了一些经验，在他们经验的基础上我们进行了进一步思考与升华，但更多也是各家不同的探索，希望在接下来的市场环境中，能够拿出最好的临床实践应用的成绩，让更多的患者获益。”吕璐璐认为，价格是大家最为关注的话题之一，而从第一个小分子靶向药到后来的抗体药，只要一个全新领域的创新药上市，都会经历刚开始价格很高，随着产能逐步释放、覆盖的患者人群逐步增加，成本也逐步下降，价格也逐渐下来的过程，这是一个规律。CAR-T也符合这一创新药定价规律，随着使用患者的增多，价格会逐步下降，尤其中间会有一些国产原辅料的替代，再加上产能扩大，价格可能在未来两到三年出现合理的下调。

CAR-T陷入靶点“内卷”？

　　CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-cell)是嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞，可以HLA非依赖方式清除靶细胞，其制备过程主要包括分离、激活、转导、扩增。CAR-T疗法中CAR结构的设计是关键，自开创以来历经五代技术更迭。目前全球获批上市的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah、Gilead公司的Yescatra、Tecartus等，第三、四、五代CAR-T以及多特异性CAR-T仍在研发中。

　　而自FDA批准CD19 CAR-T产品诺华(Kymriah)上市后，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。据Frost & Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。

　　从目前市场格局来看，CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。据Cancer Research Institute数据，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长39.8%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法占比高达93.3%。

如此也有不少业内人士认为，CAR-T或将与PD-1一样，陷入“内卷”的境地。

　　针对靶点集中地问题，吕璐璐认为，细胞与基因治疗领域是一个全新的行业，从科技研发开始到最后的成药，是一个比较长的时间。在这个行业中，目前非常确定能够成药的就两个靶点，CD19和BCMA，涵盖在白血病、淋巴瘤以及未来自身免疫疾病领域的一系列拓展。所以，多家公司刚开始切入点都是以CD19或BCMA靶点布局。

　　“并不能说这两个靶点被滥用了，而是因为这两个靶点的成药性更为明确，而且疗效均被证实可观。当然，大家也不用担心在CD19这一靶点一拥而上后陷入恶性竞争的局面。”吕璐璐认为，一方面，CD19靶点全球谁都可以做，但它从CAR-T的弹头选择到CAR-T的设计到工艺到质控，乃至临床研究、注册，以及安全有效地成为一个产品，再实现商业化的成功，这是一个复杂的过程。可以看到截至目前全球范围内，仅四家企业成功实现CD19靶点CAR-T商业化上市，但适应症和产品各不相同。这也意味着，这一领域有非常高的技术和行业的门槛，不是任何一家科研企业能够做到。目前，合源生物的源瑞达是自主研发的靶向CD19 CAR-T细胞治疗产品，具有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺，在成人r/r B-ALL注册临床研究中生产成功率达到100%。

　　另一方面，监管的要求也不一样，这也要求企业除了要掌握核心科技、人才之外，也需要加强对药监的沟通。而尽管目前CD19靶点较为扎堆，但监管部门的严格要求也使得在同一疾病领域上很难会有类似产品“加速”甚至附条件申请的情况出现，这也是由于“以临床价值为导向”的要求已经不断推进。所以，在监管角度上，未来也不太允许有聚焦热门靶点，一众企业恶性竞争的现象出现。

　　“从CAR-T布局层面来看，CD19是一个非常优秀的靶点，覆盖的白血病和淋巴瘤的疗效是非常确定的，针对这一靶点，我们拥有自主知识产权并经批准上市产品，通过不断的适应症拓展、生产工艺优化、规模化生产、支付体系构建等实现其在全球范围内的商业化成功。另外，从行业壁垒、产业化壁垒、监管要求等来看，事实上，经过这五年的发展，未来CAR-T行业都不太可能再现过去类似PD-1‘内卷’的情况出现。”吕璐璐说。

药物降价仍具想象空间

　　尽管CAR-T优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战。主要体现在两个方面：治疗费用高昂、产能扩增受限。

　　在治疗费用层面，根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。

　　至于产能，根据J.P. Morgan统计，截至2021年基因治疗外包渗透率超65%，远大于传统生物制剂的35%。而企业委托相关CDMO企业生产平均需要等待16个月，部分情况下可能需要等待两年。

　　谈及价格的问题，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，从国内目前获批的CAR-T产品来看，销售不及海外。这主要由于，一方面，在定价上，中国已经获批的CAR-T产品价格远低于海外上市的CAR-T产品，这将导致产品销售额明显低于海外上市的产品。中国的两款产品定价在120万元左右，而海外上市产品的定价在37万美元至48万美元之间；另一方面，和海外市场相比，中国CAR-T市场有多方面的限制，包括医生的认知、患者的认知以及患者的支付能力等。CAR-T治疗非各个适应症的一线治疗方案，该治疗方案的应用需要医生的推荐和指导，CAR-T企业需要对医院医生进行培训提高产品的渗透率。

　　另外，高昂的产品价格及治疗费用限制了其应用范围，即使有城市惠民保和商保的覆盖，对于难以负担的患者来说，使用CAR-T疗法依然需要面对较大的资金缺口。从患者基数来看，恶性血液病为CAR-T产品的主要适应症。“未来CAR-T企业如能在海外成功商业化，其产品定价将能够对标海外产品价格，并且适应症人群也将由原来的中国患者拓展至全球的患者，相较于国内上市的产品，将拥有更加广阔的市场空间。”上述券商分析师说。

　　西南证券也分析指出，美国当前CAR-T疗法报销政策下，CAR-T细胞治疗产品纳入DRG打包支付，创建新的MS-DRG，利用DRG付费“结余留用，超额自负”的作用机制，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担，同时降低Medicare支付压力。在国内，目前CAR-T药物纳入医保仍存在困难，CAR-T降价仍然具有想象空间。

　　对于产能的考量，吕璐璐指出，需要在未来会持续进行产能和工艺优化。毕竟未来产能会与患者匹配的间接成本会有直接的相关性，与定价也是密切相关。

　　“目前我们在天津第一个商业化生产基地已经有了7000平方米的商业化生产基地，能够匹配未来大概2000份的产能。我们第二个商业化生产基地目前也在筹备中，未来会释放更多的产能。”吕璐璐说，综合来看，未来5000-10000份的产能可以逐步释放出来。

优化生产工艺是趋势

　　通常认为，高昂的生产成本是造成CAR-T产品价格居高不下的主要因素。

　　有药企高管也对21世纪经济报道指出，CAR-T产品定价主要根据价值、疗效、成本、运营以及患者的可及性等各项因素制定，还会顾及前期高昂的研发投入。CAR-T的个体化定制特点决定了较高的生产成本和生产管理成本。具体而言：

　　从成本控制层面，多家企业已经在开始探索可行模式。从成本端来看，CAR-T生产过程中的成本主要由设备、原材料、人工三方面构成。其中设备主要靠进口；原材料中质粒、病毒载体和细胞三部分生产工艺复杂，有一套严格的质控体系，产品安全性、纯度、效力以及均一性都需严格控制；

　　从人工端层面看，由于CAR-T细胞产品与传统肿瘤药物有着很大区别。CAR-T是 “活”的药物，属于完全个性化的定制疗法，每个患者都是单个生产批次，无法进行批量生产。生产的每一步骤都是“精细活”，耗时耗力，难以扩大，实验室工作人员也须经长时间的培训才能上岗，总体人员运行成本远超传统药物的生产。

　　此外，CAR-T细胞治疗产业的供应链体系也最为复杂，对生产的稳定性和快速交付的要求更高。作为一个完全定制化的产品，CAR-T疗法对医院和医生的要求也相对较高。

　　“未来如具有以上技术创新的CAR-T产品获批上市，CAR-T细胞治疗产品的价格将有下降的可能性。”上述分析师强调，这也要求企业进一步突围，且提升核心竞争力。

　　一方面，目前在CAR-T细胞治疗领域，针对血液瘤相关的适应症研发的管线竞争较为激烈，如淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤，且研究的靶点多数集中在CD19靶点和BCMA靶点之中。血液瘤领域的其他靶点及实体瘤相关领域的临床管线较少或处于早期阶段。未来CAR-T企业如能在靶点和适应症方面有拓展，亦或是拥有突破性核心技术，能够提升疗效、扩大产能、降低成本等，将会在CAR-T细胞治疗市场竞争中脱颖而出。

　　另一方面，在靶点和适应症拓展方面，也需进一步发力。例如，目前科济药业在CLDN18.2的胃癌实体瘤中展现CAR-T疗法的初步疗效，目前处于临床I期；在技术突破方面，金斯瑞控股子公司传奇生物的核心产品Carvykti在CARTITUDE-2试验中展现全球最佳的四线及以上多发性骨髓瘤治疗数据，该产品在CAR结构上不同于其他已上市产品，改用了基于纳米抗体的CAR结构；上海细胞治疗集团的CD19 CAR-T细胞注射液（BZ019）为中国首个获批IND的非病毒载体CAR-T产品，具有载量大、稳定性高、成产成本的优势。

　　在多家药企加速布局的基础上，西南证券也分析指出，中国CAR-T细胞药物上市尚处于起步阶段，未来空间广阔。据Frost & Sullivan预测，2021年中国CAR-T疗法市场规模为2亿元，预计2030年上述市场规模将增至289亿元，2021-2030年复合增长率为64.4%。市场前景可期，但这也要求各家企业在“内卷”中，找到最佳路径，以扩大市场份额。

　　对此，吕璐璐也强调，加强成本控制的同时，在商业化层面，需要构建一个覆盖医保、商保和创新支付的多元化支付体系。在市场拓展层面，则需要将CAR-T的适应症人群从末线走到前线，从成人走向儿童，从肿瘤疾病领域走向非肿瘤疾病领域，这也是合源生物乃至整个CAR-T布局企业瞄准的一大方向。