米氮平的抑郁小鼠模型实验及其药理毒理研究

近日，哈三联的米氮平片(15mg)通过了仿制药质量和疗效的一致性评价，该药的质量与原研等同，哈三联也是目前国内首家通过米氮平片(15mg)一致性评价的企业。米氮平的适应症为抑郁症，它具有四环结构，属于哌嗪-氮卓类化合物，临床前动物试验显示其可以增强中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺活性，这可能与该药品为中枢突触前抑制性α2肾上腺素受体拮抗剂相关。   

开展一致性评价的最终目标是使得临床上仿制药质量与疗效上与原研药抑制，在临床上可以替代原研药，节省医疗费用，提高制药行业的整体水平，保证公众用药安全有效。美迪西生物医药在仿制药质量一致性评价方面，已成功完成了多个质量一致性评价案例，具有仿制药研发丰富的经验，能够为客户提供专业的一致性评价服务。

1、米氮平对抑郁症模型小鼠下丘脑OPC的影响

观察抗抑郁药米氮平（Mirtazapine，MITZ）对抑郁症模型小鼠下丘脑少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cell，OPC)的影响。对小鼠使用强迫游泳测试(Forced swimming test，FST)来模拟抑郁症发病过程中的应激刺激，制造抑郁症模型，同时给予米氮平急性和亚急性处理。分别记录每天的体重变化以及对FST进行录像并分析，最后使用共聚焦显微镜观察脑片并对下丘脑OPC阳性细胞计数，结果发现：

（1）在急性实验中，MITZ组小鼠体重在注射药物后下降，而Vehicle组和Na(i)ve组体重变化不明显；

（2）在急性强迫游泳测试中，MITZ组不动时间低于Vehicle组，但差异没有统计学意义；

（3）在亚急性实验中，3组小鼠体重整体上没有差异，但MITZ组小鼠体重在day2下降明显，且每日体重变化之和在MITZ组显著高于Vehicle和Stress组；

（4）在亚急性强迫游泳测试中，MITZ组不动时间低于Vehicle组；

（5）在两部分实验中，MITZ组小鼠下丘脑OPC均大量增生，显著高于其他2组。 　

这些研究结果表明，米氮平能使下丘脑OPC大量增殖，从而影响其对能量的代谢及体重的调节。

2、米氮平的药理作用

米氮平是5-HT2和5-HT3受体的强拮抗剂，但对5-HT1A和5-HT1B受体没有明显的亲和力。同时，米氮平是H1受体的强效拮抗剂，这种属性可解释其明显的镇静作用；米氮平对α1肾上腺素受体具有中等强度的拮抗作用，这种属性可解释其使用中报道的偶发性直立性低血压；米氮平对M受体具有中等强度拮抗作用，这种属性可解释其相对低的抗胆碱副作用发生率。

3、米氮平的毒理研究

（1）遗传毒性

Ames试验、体外中国仓鼠V79细胞基因突变试验、体外培养家兔淋巴细胞姊妹染色体交换试验、大鼠骨髓微核试验和HeLa细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。

（2）生殖毒性

大鼠给予米氮平达100mg/kg剂量（以mg/m计，为人最大推荐剂量的20倍），未发现对交配、妊娠的影响，但剂量为人最大推荐剂量的3倍或以上剂量时，动物的动情期中断，20倍剂量时，发生着床前丢失。

妊娠大鼠和家孕兔剂量分别达100mg/kg和40mg/kg（以mg/m计，分别为人最大推荐剂量的20和17倍）时未发现有致畸作用。但给予米氮平的妊娠大鼠的着床后丢失增加，哺乳期前3天幼仔死亡增加（死亡的原因尚不清楚），幼仔出生体重降低，这些作用发生在人最大推荐剂量20倍剂量时，3倍剂量时未出现。

（3）致癌性

采用掺食法进行了大鼠给药2、20和60mg/kg/天、小鼠2、20和200mg/kg/天的致癌性研究（以mg/m计，大、小鼠最大剂量分别约为人推荐最大剂量的12和20倍）。结果显示，高剂量组雄性小鼠的肝细胞腺瘤和癌的发生率增加；中、高剂量组雌性大鼠肝细胞腺瘤，及高剂量组雄性大鼠肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡腺瘤/囊腺瘤及癌的发生率增加。这些资料提示上述作用可能是由非基因毒性机制介导，其与人的相关性尚不清楚。

根据国家相关政策，通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种，未超过3家的，优先采购和使用已通过一致性评价的品种。公司的产品通过一致性评价，有利于扩大产品的市场销售，提高市场竞争力。