类器官助力，癌症和罕见病有了更好治疗方案

研究人员对类器官表示欢迎，认为这是一种潜在的药物测试方法，甚至可以消除某些形式的动物实验。在4月24日发表于《自然》的两项研究中，生物学家已经开发出肠道和大脑类器官，可以提高人们对结肠癌的认识，并提出一种罕见神经系统疾病的治疗方法。

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用人类干细胞制造的大脑类器官的一部分(紫色)。图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

“过去10年里，人们花了很多时间开发和了解如何制造类器官。”美国康奈尔大学威尔医学院化学生物学家陈水冰说，“现在是时候更多地思考如何使用这些模型了。”

其中一篇论文的作者、美国斯坦福大学神经科学家Sergiu Pa?ca说，类器官，尤其是由人类干细胞制成的类器官，有时会揭示动物模型无能为力的事情。

Pa?ca的团队研究蒂莫西综合征—— 一种涉及自闭症、神经系统问题和心脏病的遗传性疾病，但没有好的动物模型，因为潜在突变并不总在啮齿动物身上引起相同的症状。他说：“我们很清楚，需要找到一种体内测试的方法。”

为重现这种疾病，研究人员转而借助大脑类器官。他们从3名携带导致蒂莫西综合征的突变基因的人身上提取干细胞，并培养约250天。研究人员用信号分子处理这些细胞，促使其变成大脑类器官，其中包含大脑皮层中发现的每种神经元。

为了给类器官创造一个更逼真的环境，研究人员随后将这些结构体注入大鼠的大脑中。在那里，它们与动物自己的神经元形成连接。这就形成了一个系统，研究人员可以在其中测试蒂莫西综合征的潜在治疗方法。

人类神经元有4种不同形式的钙通道，但其中一种在蒂莫西综合征中是有缺陷的。研究人员认为，消除突变的钙通道将使其他健康的钙通道取而代之。

为此，研究人员鉴定出一种名为寡核苷酸的短核酸片段，可以通过干扰基因转录物阻止细胞产生突变形式的蛋白质。他们将寡核苷酸注射到大鼠的大脑中，大约两周后，类器官和大鼠周围神经元中大多数有缺陷的钙通道已被取代。类器官中的神经元也发生了改变，从蒂莫西综合征较小而简略的形状，变成了健康神经元更大、更复杂的典型形状。

研究团队希望在临床试验中对这一疗法进行人体测试。“这种治疗方法有效期约为3个月，因此患者需要经常接受注射。优点是其生物效应是可逆的，任何副作用都是短暂的。”Pa?ca说。

在另一篇论文中，瑞士洛桑联邦理工学院生物工程师Matthias Lütolf用小鼠干细胞模拟人体肠道组织。类器官倾向于在紧密球体中生长，因此研究人员在支架上培养细胞，以重现真实肠道组织的管状结构。

为了制作结肠癌模型，研究人员对细胞进行改造，使其含有附着在致癌基因上的光敏蛋白。这使得他们可以使用蓝色激光启动基因，并在类器官特定部位触发肿瘤的生长，然后观察肿瘤在几周内的变化。

研究人员将癌细胞注射到小鼠体内，肿瘤看起来与人类结直肠癌中的肿瘤相似。当研究人员限制生长培养基中的热量时，类器官积累的肿瘤较少；热量限制还会减缓结直肠癌患者的肿瘤生长。

Lütolf对整个类器官引发的肿瘤间的差异感到震惊。但他表示，类器官可能有助于研究药物或免疫疗法如何杀死肿瘤，以及个体环境和免疫系统等因素如何影响癌症的发展。Lütolf团队计划操控肠道类器官，以更好地反映人体系统，并希望它们最终能在某些情况下取代动物模型。

这两项研究“设计得非常好”，陈水冰表示，既然研究人员已经找到了制造模拟不同器官的类器官的好方法，下一步是研究如何扩大生产规模，并使其更复杂，以便反映真实的人类生物学。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07310-6

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07330-2