精准医学临床试验之“伞式研究“和“篮式研究”

　　关于精准医学的概念、内涵和外延想必大家已经比较清楚了。其实，根据基因分型的篮式研究“Basket trial”和伞式研究“Umbrella trial”在逐渐进入视野，今天就带大家来了解一下伞式研究（Umbrella Trial）和篮式研究（Basket Trial）。

　　伞式研究和篮式研究的定义

　　2014年，美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR）特别指出， 针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类称为“Basket Trial”，即篮式研究。具体的说，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮式研究，“Basket Trial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。第二类临床试验称为“Umbrella Trial”，即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成， 然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。Umbrella试验的最大优势， 在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。

　　2016年1月31日，在华测艾普肿瘤基因检测国际论坛上，来自Farsight Genome Systems, Inc, 的Glenda Anderson也重点谈到了伞式研究和篮式研究，她说新基因组学指导的临床试验根据分子特征将患者分类。分为伞式研究（a）局限于一种肿瘤类型，而篮式研究（b）则接受多种肿瘤类型。

基因组学指导的临床试验设计

　　Glenda还罗列了20多个在基于基因组学指导的临床试验。其中大部分是在美国、法国、英国等。仅有一个是在全球范围。

　　下面，通过两个例子来说明篮式试验和伞式试验。

　　篮式试验--ALK 基因突变

　　篮式试验最有代表性的例子就是 ALKoma。ALK 基因突变不但是非小细胞肺癌的驱动基因，也是其他恶性肿瘤包括肺癌、淋巴瘤、肾癌、神经母细胞瘤等的驱动基因。这意味着通过对于同一分子事件的管理，使得带有这种驱动基因的不同肿瘤都能用同一种药物进行治疗。正在进行中的克唑替尼 A8081013 临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier： NCT01121588）就是一项包括上述各种恶性肿瘤的 Basket 试验。除了 ALK 之外，EGFR、HER2、BRAF 等基因都可能在不同的肿瘤中发挥驱动的作用，可以往篮子里面装。其中，针对 BRAF 的研究正在如火如荼地开展着。 BRAF 突变可以在多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌、绒毛膜癌、胃肠肿瘤、肺癌等多个癌种中被检出。 BRAFV600E 的篮子试验也在进行中。

　　伞式试验--全球首个进展期胆道肿瘤Umbrella trial

　　全球首个进展期胆道肿瘤伞式试验在东方肝胆医院实施，姜小清主任牵头了这项研究，姜主任说与常规化疗治疗组相比，根据基因检测结果指导用药组可以显着延长进展期胆道肿瘤患者的生存期。该研究是中国第一个，也是全球第一个在进展期胆道肿瘤病人中的进行的结合了大家熟知的basket试验和umbrella试验，实现多基因多瘤种的临床试验。Umbrella trial启动于2014年8月，针对晚期胆道肿瘤患者在接受常规治疗方式失败后尝试进行高通量的基因检测，一共设计了390个肿瘤核心基因的测序环节，然后分析每个患者不同的体细胞变异找到潜在的可能用药的靶点，并根据这些靶点选择目前已经FDA批准上市的抗肿瘤药进行相应治疗。通过观察晚期胆道肿瘤患者的总生存期来评价精准治疗模式在胆道肿瘤中的疗效，事实证明我们是对的，通过精准治疗模式确实能够使晚期胆道肿瘤患者的总生存获益。

　　Basket 和 Umbrella 这两种类型的临床试验，对精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展，是革命性的创新，因为这两项试验一旦开启，可能不用几年，只需要几十例患者就能够得到加速批准，让药物上市。癌症患者将能更快地用上有效的治疗药物，而不会像过去那样需要 7～10 年的漫长时间等待。

　　伞式篮式试验的临床应用：不仅仅是肿瘤

　　但精准医学不仅仅指恶性肿瘤，糖尿病、多种慢性疾病都和肿瘤在同等重要位置。

　　2015年7月底，英国医学杂志《柳叶刀》上发表了一项来自英国Exeter的研究。在这项为期14年（2000-1至2013-7）的研究中，来自79个国家的1020例出生后6个月内出现血糖升高、尿糖阳性、并进而被诊断为新生儿糖尿病的患儿的血液样本被转送至该中心，进行致病基因的测序。从最初的费用昂贵、且耗时较长的Sanger法，到2012年起开始使用的成本和时间均大幅降低的二代测序技术，研究组克服了方法学、经费等种种困难，为儿科及内分泌科的临床医生绘制了下面这幅由大量的Umbrella和Basket组成的图谱（我们姑且称之为“伞篮图”）。雨伞的顶端是左侧列举的22个与新生儿糖尿病发病相关的基因，篮子的底部是右侧6个对临床诊疗和预后判断具有显着影响的临床表现。一旦出现这些临床表现，应立即采用基因测序的技术明确致病基因，并制定相应的临床诊疗方案。未来，大量的疾病诊治将遵循这样的基于海量基因组数据和临床数据的规范。笔者称之为“雨伞与篮子的挑战”。

　　小结：伞式试验和篮式试验只是形象的比喻，其背后的实质是精准医学的理念的临床实践。随着对肿瘤分子表型以及疾病易感基因变异研究的深入，根据基因变异的特点对个体的发病风险进行分层，并对疾病亚型进行精准划分将成为现实。我们期待，读完这篇文章，你将手头正在进行的工作纳入了“Basket trial”或“Umbrella Trial”。