精准医疗之大肠癌血液检测

大肠癌（Colorectal cancer，CRC）是仅次于肺癌、肝癌和胃癌的全球第四大最致命的癌症，每年夺走近70万人的生命。大肠癌是一种现代疾病：在发达国家具有最高的发病率。但随着全球变得更为富有，越来越多的人转向西方饮食和生活方式，大肠癌的发病率还有可能增加。

筛查结肠癌已成为世界上许多地方的一项常规性检查。相对于其他肿瘤，肠癌的发生要经过息肉—腺瘤—肿瘤等病理过程，从临床前期病变发展到肿瘤，时间较长，因此早期筛查对肠癌来说很有价值。结肠镜检查术是用于检测早期结肠癌的常规方法——但结肠镜检查是一种侵入性的检查方式，检查前需要繁琐的肠道准备，并且可能导至肠道出血或损伤，因此，当前国内外正在致力开发新型的无创/微创性的大肠癌筛查新技术来取代侵入性的结肠镜检查术。

谈及大肠癌早期检测，令人印象深刻的是“大肠警哨检测”。“大肠警哨检测”是全球首个针对大肠癌的外周血检测，在外周血中探索大肠癌的蛛丝马迹，该技术的理论基础是国际杰出的分子生物医学科学家刘宗正教授所提出的创新性分子诊断概念“前哨原理”。

在第三届生物标志物与临床应用国际研讨会上，生物探索记者有幸采访到了“大肠警哨检测”创始人刘宗正教授，了解到了大肠癌外周血检测的发展情况。

生物探索：作为创始人，请您介绍一下“前哨原理”的由来？

刘宗正：我是在多伦多医学院，后来在哈佛医学院做教授，一直在研究通过外周血来探测体内疾病的方法。外周血能够探测到所有的疾病，关于这一点我们已经通过几千个病例进行了验证，证明确实能够通过外周血检查发现疾病的踪迹。外周血检查是一种无创、简便的疾病查验方式，受检者很容易接受，而其它穿剌取样等侵入性、创伤性的检查方法，人群的依从率普遍较低。我们的目标是通过采集受检者2ml左右的静脉血，就可以判断受检者患不同病症的风险程度。在这方面，我们已经做了将近十五年的临床研究，通过对几千个病例的总结，提出了“前哨原理”。

生物探索：目前“大肠警哨检测”在国际与国内的应用如何？

刘宗正：大肠警哨检测是一个很新的技术，它不像其他大肠癌筛查技术如大便隐血试验、或者隐血免疫检查等，这些技术都是拥有三四十年或二三十年的研究历史，我们所做的技术是最前沿的，是通过对外周血基因的定量分析来检测大肠癌，市场对这种新技术的接受和培育还需要一段时间。因为临床医学通常是非常保守的，医生会按照已有的规律来看病，对于一些新的科学知识，医生比较保守需要有一定的接受时间，甚至要完全理解医学的发展后，才能把市场打开。

生物探索：近期《Nature》上有研究表示，根据生物标志物特性差异结直肠癌可分为四种不同的疾病，对此您认为大肠警哨检测是否需要更新？

刘宗正：这个是非常有趣，也有待研究的问题，这篇发表在《Nature Medicine》上的文章，提出了一个新概念，以DNA的SNP（单核苷酸多态性）、基因突变等作为分型依据，将大肠癌分成了四种不同的亚型。这和我们的研究方法有所不同。我们是以动态的信使RNA表达变化来检测大肠癌，而Nature上的这篇报道主要是通过DNA序列变化对大肠癌进行基因分型。我们知道，DNA的序列是非常稳定的，不同个体的人的基因相似度超过99.9%，人与猴子、猪等哺乳动物的基因相似度也在95%以上。由于基因序列的稳定性，目前对DNA序列的这类研究，主要从静态、遗传性的角度来分析问题，而RNA基因表达研究则是一种动态的分析方法。《Nature Medicine》的这篇文章提出的这个新概念，主是是利用DNA突变基因对结直肠癌进行基因分型，我想大结直肠癌的这种基因分型概念从研究要走到临床还需要一段时间。

生物探索：请您分享一下标志基因与大肠癌发生关联的算法？

刘宗正：很重要一点，我们是利用定量方法来测量信使RNA表达状况，根据外周血中大肠癌特征基因的相对表达量来计算疾病的危险性。我们用精准的定量PCR方法分析大肠癌特征基因的表达状况，通过构建的大肠癌风险预测模型，将基因表达量的变化与大肠癌风险程度联系起来。以外周血中动态的信使RNA基因表达作为检测对象，这点和其他采用外周血突变基因进行大肠癌研究的方法完全不同。

生物探索：大肠警哨检测利用了基因芯片技术，比较其与二代测序在癌症早筛上的应用前景？

刘宗正：基因测序方法，是通过DNA序列分析来处理问题，因为在临床上应用还有一些争议，目前还没有直接走到临床上。而我们的技术已经在临床上得到应用，因为我们的检测方法是基于基因表达的定量分析，这种对基因表达进行定量分析的方法是非常成熟的。基因芯片和测序技术在基本原理上是不同的，通过基因测序我们可以发现很多的基因突变位点，最终是通过对基因序列的比较来分析问题，而我们采用的表达谱芯片技术是采用定量分析的方法来研究基因的表达状况，从中筛选出的疾病特征性的外周血基因标志物，通过对这些疾病特征基因的定量分析可以得出相关疾病风险的风险程度。所以，大肠警哨检测在检测对象和数据处理方法上与测序方法是完全不同。

生物探索：结合癌症早筛现状，谈谈中国实现精准医疗需要做哪些准备？

刘宗正：这个得见仁见智。在新医学的发展过程中，需要通过大量的临床样本检测数据来分析问题。就癌症早筛而言，选择哪些指标来进行检测，这个过程需要很大的时间和财力。要确定一个癌症早筛的指标是否有效，必须要大家对这个数据是一致认同。在医学上确定一个疾病检测结果，最重要的是重复性，假定同一个样本，今天给一个实验室检验的结果是这样的，而另外一个实验室检验的结果又是那样的，没有一定的重复性，这在医学上是不可以的。例如在美国有个女明星，曾经将自己的DNA送到几个不同的实验室进行检测，结果完全不相似。因此检测结果的可验证性、可重复性和恒常性在医学研究和应用上是很重要的。