糖尿病候选药物FGF21研究获进展

　　2013年5月7日， 国际顶尖学术期刊《Cell Metabolism》杂志全文发表了温州医学院李校堃教授课题组的最新研究成果：“Adiponectin Mediates the Metabolic Effects of FGF21 on Glucose Homeostasis and Insulin Sensitivity in Mice”(Cell Metabolism 17, 779-789, may 7, 2013)。该研究首次揭示了脂联素是成纤维细胞生长因子-21(以下简称FGF21)参与糖脂代谢调控以及胰岛素增敏效应的下游作用因子。该研究结果为进一步推进FGF21作为一个新型的糖尿病治疗候选药物研究提供了强有力的理论依据。

　　李校堃教授团队是国内最早从事于成纤维细胞生长因子研究的团队，曾先后入选国家长江学者创新团队和浙江省重点创新团队。上世纪90年代初期，李校堃教授开始研究成纤维细胞生长因子，早期主要集中在 aFGF和bFGF的药物研发方面。经过10多年的努力，先后开发出重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhbFGF)、重组人碱性成纤维细胞生长因子和重组牛碱性成纤维细胞生长因子(rbbFGF)等3个国家生物制品一类新药，在创伤修复领域得到了广泛应用，产生了良好的社会和经济效益。

　　从2008年起，以李校堃教授为首的课题组开始了第四次的FGF家族药物研发工作，而这一次的目标选择了具有潜在治疗肥胖、糖尿病等疾病的候选药物FGF 家族21号成员(FGF21)。课题组抽选了多位具有丰富临床与基础研究经验的研究人员对FGF21的病理生理特性进行深入研究，同时组建了强大的药物开发团队进行FGF21药物的临床前期研究工作;并通过与美国哈佛大学、香港大学、吉林大学等国内外优秀的科研团队合作，采用临床、基础和药物开发三箭齐发的策略，积极推进FGF21的科研成果的临床转化，项目开展5年来，取得了以下突破性进展：

　　在临床研究方面，李校堃教授充分利用温州医学院丰富的临床资源，积极探索FGF21在糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病心肌病等相关患者中的临床表现，间接阐明FGF21在这些疾病过程中的的作用。团队核心成员林灼锋博士等人发现FGF21与慢性肾病，冠心病、糖尿病及糖尿病引发的心肌病和肾病等多种疾病的发病密切相关;此外，FGF21与机体葡萄糖引发的胰岛素分泌也存在密切关系。这些研究结果揭示了FGF21在相关代谢性疾病患者中的临床表现，为药物开发提供了重要的临床研究基础，并先后发表于 JCEM(IF=6.45)、PLoS One(IF=4.46)等国际权威杂志上。

　　在基础研究方面，通过构建包括糖尿病、慢性肾衰等小鼠模型，结合体外细胞模式，深入探讨FGF21在机体调控及维护血糖平衡、增加胰岛素敏感性以及调节机体能量代谢过程中所扮演的角色及信号传导机制。最近，课题组研究发现，FGF21参与调控和维护机体血糖代谢平衡以及对胰岛素的增敏效应是由脂联素介导的，上述结果以林灼锋博士为第一作者、李校堃教授为通讯作者，温州医学院为第一单位发表在国际一流细胞杂志子刊”Cell Metabolism”(IF=17.7)上，这是我校首次在该杂志上发表创新性研究成果，具有完全知识产权。

　　在药物开发中，李校堃团队核心成员王会岩、王晓杰博士对FGF21生物反应器进行了深入的研究，利用大肠杆菌表达纯化技术获得了高纯度的人成纤维细胞生长因子21药用蛋白;同时，经过大量的实验摸索，进一步突破了FGF21的可溶性表达技术。为进一步提高hFGF21的表达量和纯度，团队又利用sumo融合表达技术，建立了大肠杆菌可溶性表达体系，并利用镍柱和肝素柱二次层析的技术获得了纯度达到99.9%的hFGF21。此外，团队利用截短技术和体外修饰技术等多种方法进对 hFGF21体内稳定性进行了研究，并发现PEG体外修饰技术可以大大提高hFGF21的体内稳定性和生物活性。2010年，团队引进国家千人计划入选者姜潮教授，组建生物反应器研究小组，建立大肠杆菌，植物和昆虫细胞表达体系，并将其应用到hFGF21的表达生产，以期寻求FGF21最佳表达体系，此项研究正有序并顺利地开展着。目前，基于这些高纯度高活性的FGF21蛋白，已经开展了包括药理学、药代动力学、药效学等临床前研究的各项动物实验，并取得了可喜的成果。

　　经过5年多的努力，李校堃教授团队在FGF21临床、基础和药物开发领域总共发表了包括Cell Metabolism在内的高影响因子文章10余篇，总IF分数达到50分，其中林灼锋博士作出了突出贡献，发表论文影响因子达30分;同时，课题组在 FGF21 新药研究过程中获得了2项国家发明ZL。这些研究工作受到了国家新药创制重大科技专项(1项)、国家自然基金资助项目(4项)，浙江省自然基金项目(5 项)的资助。

　　药物开发是一个漫长的过程，正如李校堃教授在访谈录中所说，“有一种坚持叫做科学，有一种信念叫做药物”。尽管FGF21 的科研成果实现产业化还有相当一段路要走，但有了这种科学的坚持，以及对药物开发的执着信念，李校堃教授团队必定会在糖尿病药物研究领域带来丰硕果实，为广大的糖尿病患者带来福音。