红细胞程序性死亡新机制为溶血性疾病治疗开辟有效途径

　　空军军医大学附属西京医院副教授胡兴斌团队、华东理工大学教授刘琴团队合作，首次揭示补体系统激活触发红细胞程序性死亡的新机制——血影蛋白依赖性死亡（spectosis），为溶血性疾病及炎症性疾病的治疗提供了全新药物靶点，不仅有助于人类疾病治疗，未来也可拓展至畜禽、水产养殖业感染性病害防控领域。4月18日，相关研究发表于《细胞》。

　　作为机体氧气运输的核心载体，红细胞负责将血液里的氧气输送到各个器官，同时参与免疫调控。正常人体内的红细胞寿命平均为120天，但在病理状态下，免疫系统就可能会错误识别红细胞，“认友为敌”，发起攻击，激活补体系统这一重要免疫防御机制，由此产生的膜攻击复合物会在红细胞表面“打孔钻洞”，从而破坏细胞完整性，最终导致溶血。针对溶血性疾病，解析补体攻击引发的红细胞内部分子事件，开发针对性干预策略，是提升临床疗效的关键突破口。

　　研究团队基于构建补体激活诱导溶血的体外模型发现，补体信号的激活会依次引发红细胞的程序化形态重塑，并伴随细胞内容物的外排等变化。进一步实验证实，补体激活可触发红细胞内miniNLRP3-ASC-caspase-8信号通路级联反应，继而介导下游核心作用靶点血影蛋白β亚基（β-spectrin）的酶切裂解，膜骨架随之解体，最终发生溶血。为此，研究团队将这一新型程序性死亡方式命名为“spectosis”。

　　补体信号途径介导spectosis的分子机制。图片由研究团队提供

　　在此基础上，研究团队开展了系列体内外实验进行验证。在动物实验中，研究团队构建了急性溶血性输血反应的小鼠模型，成功再现补体依赖性溶血进程，从遗传学角度阐释了spectosis的核心机制。此外，研究团队采用补体信号C3抑制剂和NLRP3炎症小体抑制剂进行干预，发现两种药物联合使用“协同增效”，显示出“1+1＞2”的治疗效果，展现了spectosis通路关键靶标的治疗价值。

　　刘琴介绍，这项研究系统阐明了spectosis信号通路的分子机制，并创新性提出“补体抑制+细胞死亡阻断”的联合治疗方案，有望突破补体系统代偿激活的瓶颈，为溶血性疾病治疗开辟有效途径。目前，研究团队已着手建立以红细胞spectosis为核心的药物筛选平台，首批筛选的药物分子在养殖鱼类感染性肠炎的口服治疗中表现出良好效果。

　　相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.039