纳米药物载体筛选中的基因组决定因素

纳米颗粒介导的治疗药物的传递有可能对癌症治疗产生重大影响，特别是在个性化癌症治疗的背景下。多种材料和性质各异的纳米颗粒可以定制封装和保护不同的治疗药物包括小分子、生物制剂和核酸，防止药物意外降解，增加循环时间延长半衰期，或者将药物特异靶向肿瘤细胞和降低药物毒性。通过主动靶向序列以改善肿瘤中纳米颗粒积累，在实验室和临床中都取得了有限的成功。尽管在了解特定物理和化学纳米颗粒特性如何影响运输和摄取方面取得了进展，但一直以来较少关注对纳米颗粒-细胞相互作用和摄取的生物学特征的基本理解。此外，癌症靶点的生物学多样性使得全面了解哪些纳米颗粒特性决定了成功的药物输送成为一个挑战。这使得要测试的配方数量因多个参数而大幅增长。

传统的纳米颗粒筛是为了在孤立的生物环境中优化材料性能而设计的。在精准医疗时代，随着“将分子靶向疗法应用于特定的亚细胞区”的呼声，探索纳米颗粒的结构与功能关系、与细胞异质性关系变得重要。为深入理解靶向给药部位的细胞与纳米颗粒之间潜在的相互作用，作者设计了一个筛选方法，试图从整体上理解介导纳米颗粒成功传递的材料特性和生物学特性、与各类细胞之间相互作用的关系。研究提示，混合筛选和多组学注释的结合有可能加速靶点的发现，并发现以前未被认可的纳米颗粒传递调控因子。

结果

为了深入对控制纳米颗粒递送细胞过程的理解，作者设计了一个大规模的平行筛选，利用条形码标记、多组学数据注释的癌细胞系来研究一组具有临床潜力的纳米颗粒制剂的细胞关联模式。他们对35种荧光纳米颗粒制剂分别与跨越22个谱系的488个带条码标记的癌细胞系（混合培养）之间的相互作用和结合强度进行筛选，来捕捉包括核心成分、表面化学和尺寸在内的各种纳米颗粒参数对癌细胞相互作用的影响。由于设计仅用于探究纳米载体的输送，因此没有加入有毒药物。

对每组纳米颗粒-细胞系对产生的相互作用进行分层聚类，发现核心成分是细胞结合的有力决定因素，三种被测核心材料形成不同的簇。为了探索控制纳米颗粒结合的细胞特征，他们利用相关分析整合了多组学数据。纳米颗粒核心材料和表面修饰会影响生物标志物的数量和重要性，这些生物标志物可以预测摄取量。许多生物标志物与已建立的摄取、转运和粘附基因集有关。利用机器学习算法，作者识别出一些预测性生物标记，这些生物标记聚集在一起形成相互关联的蛋白质-蛋白质相互作用网络，识别介导纳米颗粒输送的细胞特征。他们还鉴定了配方特异性生物标志物，验证了SLC46A3溶酶体转运体作为脂质纳米粒摄取和下游功能应用的负调节因子和预测生物标记物，SLC46A3的表达调控脂质纳米粒摄取和核酸载体转染效率。

结论

这项工作代表了通过多组学视角对纳米颗粒-癌细胞相互作用的高通量探查，并为增强纳米颗粒-细胞间相互作用的研究和推进纳米载体的合理设计提供了框架。