Nature子刊北京大学刘燕／王存玉等开发了一种能量代谢参与的纳米药物

　　由于其自我更新能力和多谱系分化潜能，间充质基质/干细胞(MSCs)在维持体内平衡和促进组织修复方面发挥着关键作用。然而，衰老会损害MSC的功能和再生能力，减少骨和软骨的形成，并导致与年龄相关的疾病，如骨质疏松症。

　　2025年8月19日，北京大学刘燕、王存玉、中国科学院北京纳米能源与系统研究所罗聃共同通讯在Nature Nanotechnology（IF=34.9）在线发表题为“An energy metabolism-engaged nanomedicine maintains mitochondrial homeostasis to alleviate cellular ageing”的研究论文，该研究基于能量产生的关键酶ATP合酶的结构和功能，开发了一种能量代谢参与的纳米药物(EM-eNMs ),以恢复老化的基质/干细胞，并防止骨骼老化。

　　研究发现EM-eNMs渗入老年骨髓间充质干细胞(BMMSCs)的线粒体，驱动线粒体分裂、线粒体吞噬、糖酵解，维持BM MSCS的干细胞性和多功能性。EM-eNMs直接与ATP合酶结合，并通过动力蛋白相关蛋白1 (DRP1)基因的诱导促进有丝分裂。值得注意的是，EM-eNMs通过全身递送选择性靶向骨组织，并通过增强线粒体分裂和丝裂吞噬作用显著逆转老年小鼠的骨质疏松性骨丢失，同时原位恢复老年BMMSCs的干细胞和成骨潜能。综上所述，该发现强调了EM-eNMs作为一种靶向治疗来缓解细胞衰老和年龄相关疾病的潜力。

　　线粒体作为参与能量代谢的重要细胞器，是衰老过程的关键；线粒体功能障碍是MSC衰老的标志。衰老的骨髓间充质干细胞表现出线粒体体内平衡被破坏，包括线粒体吞噬功能受损，功能障碍的线粒体积累，分裂减少和巨大线粒体形成，最终激活衰老相关的途径。值得注意的是，能量限制已被证明与老化骨髓间充质干细胞的再生、年龄相关疾病的延迟和物种寿命的延长密切相关。在这种情况下，线粒体三磷酸腺苷(ATP)合酶是线粒体电子传递链中复合物V的关键成分和主要的ATP生成，在与细胞衰老相关的氧消耗中起着关键作用，并已成为促进能量限制的关键靶标。线粒体ATP合酶功能的调节对于改善线粒体功能障碍和缓解MSC老化状态至关重要，因为由此产生的能量限制状态已被证明可促进线粒体分裂并激活线粒体吞噬作用以清除受损的线粒体，最终缓解老化对慢性疾病的影响。

　　F型ATP合酶由F1 (α3β3γδε)和F0复合物组成，由中枢和外周柄连接。这种旋转马达利用质子原动力，通过旋转催化，驱动二磷酸腺苷(ADP)和无机磷酸盐(Pi)合成ATP。值得注意的是，ATP的底物结合、催化和产物释放发生在F1-ATP合酶复合物的β-亚基(ATP5B)中；ADP和Pi的结合位点也位于β亚基内，这突出了ATP合成和利用中ATP5B的关键作用。由此可见，开发以ATP5B为靶点的药物可以调节F1-ATP合酶的活性，从而干预代谢过程中线粒体能量的产生，发挥逆转衰老和治疗衰老相关疾病的潜力。

EM-eNMs直接结合ATP5B并诱导ATP5B聚集（图源自Nature Nanotechnology）

　　纳米药物由于其可调的生物分布、结构多样性、可定制的修饰和独特的物理化学性质而具有巨大的生物医学潜力，超越了传统的药物载体。新兴的研究集中在超小纳米材料能否直接靶向特定的细胞器甚至分子药物等生物大分子，从而发挥内在的生物学效应。有趣的是，大多数生命活动都是由内源性纳米界面的相互作用来调节的；这种纳米生物界面既包括生物大分子，如蛋白质和核酸，也包括由无机盐离子形成的聚合团簇。

　　受天然纳米界面的启发，研究人员开发了基于超小黑磷量子点的能量代谢型纳米药物(EM-eNMs ),并使用接触电催化选择性氧化其表面。作为无机多磷酸盐的结构类似物，内化的EM-eNMs被MSCs识别为参与能量代谢的必需物质，优先富集在线粒体中以调节线粒体的形态和功能，从而增强MSC的干细胞性并最终防止骨骼老化。从机理上讲，EM-eNMs通过特异性结合ATP5B抑制过量ATP的产生，最终调节线粒体动力学。这项工作为纳米材料在分子和亚细胞水平上参与线粒体稳态调节和能量代谢提供了直接证据。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41565-025-01972-7#Sec22