线粒体损伤如何点燃“自体炎症之火”？

当受到压力、受损或功能失调时，线粒体会将氧化和分裂的DNA (mtDNA)排出到细胞质(细胞器漂浮在细胞内的液体)中，然后进入血液，引发炎症。在狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中，循环氧化mtDNA的数量与疾病的严重程度、突然发作以及患者对治疗的反应程度相关。

一个困扰该领域的未解问题是，氧化的mtDNA是否仅仅是一个生物标记或疾病的指标，还是更多的东西:在疾病病理学中发挥关键作用。

在2022年7月13日出版的《Immunity》杂志上发表的一项新研究中，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员和其他地方的同事描述了导致氧化mtDNA生成的生化途径，它是如何被线粒体排出的，以及它是如何触发随后的复杂和破坏性炎症反应的。

该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学特约教授Michael Karin博士说:“除了绘制出一种负责氧化mtDNA引发炎症片段生成的新通路外，这项工作为开发新的抗炎剂打开了大门。”

当巨噬细胞(一种检测感染和组织损伤并引导其他免疫系统细胞做出反应的白细胞)暴露在代谢危险信号下时，线粒体的一种直接反应是迅速从细胞质中吸收钙离子，这导致活性氧的产生，导致氧化mtDNA的形成，并在线粒体膜上打开气孔，氧化mtDNA通过气孔逃逸。

该研究的第一作者、Karin实验室的博士后学者Xian Hongxu博士说:“然而，这种氧化的mtDNA很大，在它能够通过线粒体孔之前，它需要被切割成更小的片段。这项工作是由一种叫做FEN1的酶来完成的。”

一旦被FEN1切割，氧化的mtDNA片段进入细胞质，它们可以与两种不同的传感器结合:NLRP3和cGAS。NLRP3是一种被称为炎症小体的多蛋白复合体的一部分，它可以激活炎症反应。cGAS是一种产生小分子的酶，小分子充当化学信使，促进其他细胞因子(刺激、招募和增殖免疫细胞的蛋白质)的产生。

NLRP3和cGAS共同引发炎症，在自身免疫性疾病中，炎症通常会失控，促使免疫系统攻击并破坏健康的细胞和组织。

新发现，Xian 说，强调了FEN1在助长“自动炎症火焰”中的关键作用。重要的是，Xian和他的同事已经证明了FEN1抑制剂可以阻断NLRP3和cGAS信号，从而阻止炎症过程的发生。

“这项工作很重要，不仅因为它可以解释常见风湿病的起源和发病机制，而且它还可以导致狼疮和关节炎的新生物标志物和治疗方法的开发，”加州大学圣地亚哥医学院副教授、加州大学圣地亚哥健康中心风湿病学家Monica Guma说，她没有参与这项研究。