线粒体DNA甲基化研究进展

　　DNA 甲基化是表观遗传修饰的重要方式之一. 线粒体是真核细胞内的关键细胞器, 线粒体DNA(mtDNA)编码部分线粒体基因, 其 mtDNA 的甲基化修饰可能引起所编码基因的异常表达, 从而参与调节生理和病理过程. 近期来自西安交通大学生命科学与技术学院的研究人员就目前 mtDNA 甲基化及其在疾病中的研究进展进行总结.

　　DNA 甲基化是调节基因表达的重要方式之一,是指生物体在 DNA 甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT) 的 催 化 下 , 以 S -腺 苷 甲 硫 氨 酸(S-adenosylmethionine, SAM)为甲基供体, 将甲基转移到特定碱基的过程.

　　线粒体通过生物氧化为细胞提供能量, 也是真核细胞内自由基生成及调控细胞凋亡的关键细胞器.大量实验证据提示, 线粒体的结构与功能改变、动态变化等与神经退行性病变及代谢型疾病等关系非常密切. 线粒体是一种具有半自主性的细胞器, 有自身独特的 DNA(mtDNA). 1971 年, Vanyushin 等人研究表明, 动物(泥鳅(Misgurnus anguillicaudatus)胚胎)线粒体包含 5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)形成所必需的 DNMT, 推测 mtDNA很可能发生了甲基化；随后证明了牛心肌线粒体中 5mC 的存在. 除了证明 mtDNA 中 5mC 的存在, 一些相关报道还认为线粒体 DNMT与核 DNMT存在诸多不同. 例如, mtDNMT对巯基乙醇的抑制作用更为敏感, mtDNMT 与核DNMT 表现出了不同的 PH 依赖性[7], mtDNMT 与核DNMT 识别不同的 DNA 序列. 因此, 自 20 世纪70 年代中期以来, 已经确认哺乳动物线粒体能够发生甲基化. 然而, 直到 2011 年, 核编码的 DNMT1 的一 个 线 粒 体 同 种 型 (mt-DNMT1) 的 发 现 , 以 及mtDNMT1在形成 5mC中作用的确认, mtDNA甲基化研究才逐渐引起学者的关注.

　　这篇文章主要讨论 mtDNA甲基化与疾病之间的联系，从mtDNA 的结构和特点、mtDNA 的甲基化修饰、生理和病理条件下 mtDNA 的甲基化修饰、体内外环境与 mtDNA 甲基化四个方面入手。

　　其中关于空气污染物与 mtDNA 甲基化，作者指出一项关于空气污染物对 mtDNA 甲基化影响的研究表明, 暴露在富含金属颗粒的环境中(钢铁工人),可导致 12s rRNA 区 mtDNA 甲基化的增加. 深圳疾病预防控制中心 Yang 等人发现, 镀铬工人与没有特殊铬酸接触史的健康人群相比, 线粒体 MT-TF和 MT-RNR1 的甲基化水平显著降低. 多溴联苯醚(polybrominated diphenyl ethers, PBDEs)是一组工业化学物, 广泛应用于各种行业, 如电子产品、汽车零件、家具以及塑料阻燃剂等. Byun 等人研究指出,实验鼠暴露于多溴联苯醚环境中, 其线粒体 MT-CO2基因的 5mC 水平显著降低. 近期, Byun 等人在一项对血液 mtDNA 甲基化水平与空气污染和心率变异(heart rate variability, HRV)的研究中发现, mtDNA甲基化水平较高的 HRV 患者, 更容易受到 PM2.5 的影响.

　　最后作者指出，目前, mtDNA 的甲基化研究尚处于初期阶段,mtDNA 甲基化发生机制及与疾病关系等重要问题缺乏深入探索. 此外, 除了 mtDNA 甲基化和羟甲基化的酶途径之外, 线粒体内自由基和氧化应激是否也参与 5mC 和 5hmC 的形成? 膳食结构是否影响线粒体的表观遗传机制? 线粒体营养素如何通过调节mtDNA 甲基化影响线粒体功能? 上述问题的进一步探索不仅是线粒体研究领域的重要科学问题, 在线粒体相关疾病的防治方面也具有十分重要的意义.