细胞&基因治疗临床情况汇总

　　基因治疗：旨在修饰或操纵基因的表达或改变活细胞的生物学特性以用于治疗用途。根据治疗方法，基因疗法可分为体内或体外，根据基因导入系统可分为病毒载体和非病毒载体。基因编辑的细胞治疗属于体外基因治疗范畴，将细胞（正常细胞或肿瘤细胞）从患者体内取出，并将靶基因（DNA或RNA）导入体外培养的细胞中，再选择高表达靶基因的细胞进行扩增，最后将其移植回患者达到治疗肿瘤的目的。体内基因治疗是指通过载体将靶基因直接引入患者的细胞，如溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）具有良好的肿瘤溶解效应、肿瘤选择性和较高的免疫原性，是一种很有前景的体内基因治疗方法。

　　国内代表企业：信念医药、博雅辑音、纽福斯、武汉滨会生物、亦诺薇等。

　　细胞治疗：通常指过继细胞疗法（ACT），细胞治疗主要通过免疫细胞来杀伤肿瘤。可按照机制分类为非基因编辑和基因编辑的细胞产品，或根据细胞类型分类为T细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）、DC（树突状细胞）、CIK细胞（细胞因子诱导杀伤细胞）、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）和MSC（间充质基质细胞）。非基因编辑和基因编辑的细胞治疗均在进行广泛的临床研究，同时部分已经获得临床适应症，包括T细胞（CAR-T、TCR-T和gd T细胞以及基因编辑的T细胞）、TILs、DCs和巨噬细胞等。日前开展的多种类型的免疫细胞临床研究在肿瘤治疗中已经体现出显著的疗效，肿瘤免疫治疗成为快速发展的研究领域。

　　国内代表企业：天科雅生物，艺妙神州、君赛生物等。

　　免疫细胞治疗产业：免疫细胞治疗的实施主体为三甲医院，下游的产业模式一般有两种：一种为三甲医院自行开展此业务，另一种为三甲医院和企业合作，企业提供技术服务和支持，医院提供临床平台，进而实施治疗行为。企业主要是从事细胞的增殖、制剂研发，并为科研组织和个人提供细胞，从而用于疾病的发病机制研究和新药研发。

　　国外代表公司：Juno Therapeutics、Kite Pharma、诺华集团、辉瑞公司、罗氏集团等。

　　国内代表公司：中源协和细胞基因工程股份有限公司、西比曼生物科技集团博生吉医药科技（苏州）有限公司、安科生物科技股份有限公司、深圳源正细胞医疗技术有限公司等。

　　细胞和基因疗法在治疗实体肿瘤方面已显示出巨大的潜力，实体瘤约占了所有人恶性肿瘤的 90%，征服实体瘤才能为更多患者带来希望。因此，实体瘤的细胞和基因治疗临床方面一直是学界和研究者希望有所进展的领域。

　　从2010年1月1日到2019年12月31日，在全球范围内对178种细胞和基因疗法进行了491项临床试验（INFORMA数据库）。相关临床试验的数量平均每年增长16.1%，2017年几乎比前一年翻了一番。细胞和基因治疗中I期和II期临床试验占每年新开试验的90%以上。这些临床试验涵盖了26种实体瘤类型，其中黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌是最常见的三种。

　　Picture Credit：The Landscape of Cell and GeneTherapies for Solid Tumors

　　△细胞和基因治疗临床试验中受试者治疗阶段的分布

　　过去十年中，世界范围内总共进行了318项细胞治疗的临床试验，涵盖了从早期实体瘤新辅助治疗到晚期实体瘤末线的所有治疗阶段，其中晚期实体瘤占绝大部分88.1%。疫苗在实体瘤所有治疗阶段的研究均较多。此外，INFORMA还注册了374项基因治疗（包括基因编辑细胞治疗）的临床试验。

　　Picture Credit：The Landscape of Cell and GeneTherapies for Solid Tumors

　　△基因治疗临床试验数量排名前20的国家

　　CAR-T和TCR-T胞治疗临床研究：

　　截至 2020年 3 月 15 日，全球所有开展的 Car-T 实验中，针对实体瘤的试验数约占到总实验的 27%左右。

　　中国的CAR-T和TCR-T试验分别为14个和5个，而世界其它地区（不包含中国）分别为22个和16个。中国和世界其它地区在这些试验中的靶点情况也有所不同。中国和中国以外其他国家前3位CAR-T靶点分别为glypican-3、IL13Rα2/CEA/MUC1和claudin 18.2/AFP，以及间皮素、NKG2D和IL13Rα2/CEA/MUC1；TCR-T前3位靶点分别是中国的NY-ESO-1、HBV和hpve6，以及其他国家的NY-ESO-1、个体化肿瘤特异性新抗原和MAGE-A4，HBV和HPV E6在中国的高表达反映了中国人群HBV相关肝癌和HPV相关宫颈癌的高发的区域性特点。

　　Picture Credit：clinical trials，财通证券研究所

　　△实体瘤临床占比

　　NK细胞治疗临床研究：

　　截至2020年6月，NK细胞治疗的临床研究761项，主要分布在东亚196项、美国213项、北美219项。涵盖了急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等。

　　临床研究结果显示，将NK细胞治疗与放射治疗相结合，使肿瘤更容易受到NK细胞细胞毒活性的影响。NK细胞输注用于血液系统恶性肿瘤的治疗显示，同种异体NK细胞具有移植物抗白血病作用，能有效控制血液系统恶性肿瘤。在达到完全缓解或形态完全缓解的患者中，过继的NK细胞转移可以显著延长无病进展。

　　TIL细胞治疗临床研究：

　　截至2020年6月，TIL细胞的临床研究共93项。主要分布在北美34项、美国33项、欧洲20项。主要涵盖招募宫颈癌、转移黑色素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、胆管癌等实体瘤。

　　在连续的几个黑色素瘤临床试验中，TIL治疗的一致ORR高达72%，其中10%～20%的治疗患者达到CR，40%的患者获得持久的临床反应。这些持久的反应主要见于在早期达到CR的患者，而且出现反应的机会似乎不受先前系统治疗进展的影响。TIL治疗黑色素瘤的结果刺激了世界各地的中心，中心对此进行了优化，优化的重点是细胞比例、制备方案和IL-2剂量。据不完全统计，全世界目前有20余项关于PD-1联合TIL治疗黑色素瘤的临床研究，以寻求TIL的治疗效果。

　　国内产品临床试验申请情况：

　　目前CDE采取的是默许制原则，2020年已经完成审评的16个产品中，9个获得临床默许，超过一半。其中，CAR-T为6个，间充质干细胞为1个，其余2个为其他免疫细胞。截止2020年12月28日，2020年共有25个品种获得临床批件或临床试验许可。其中，16个为2020年之前受理的品种，包括2018年受理的6个。如果算上2020年之前受理的品种，则2017年以来CDE共受理81个细胞治疗产品，共有47个品种获得临床批件或临床试验许可，比例为58%。如果算上北京永泰2015年受理、2017年获批的EAL，则这个数字为48个。考虑到部分产品还未开始审评及处于发补状态，最终比例还要再高一些。

　　凭借跟国外的合作，复星凯特和药明巨诺已于今年递交了上市申请，距离获批临床仅过去2年。复星凯特的上市申请进入行政审批阶段，一般情况下，进入到这一环节就意味着相应药品即将获批。另外，南京传奇的CAR-T疗法于2020年8月5日获得国内首个突破性治疗资格，而且南京传奇已经向FDA递交了上市申请，国内申请上市估计已经排上日程。在2021年，我们有可能见证国内首个CAR-T疗法的获批上市。

　　总结

　　在中国细胞治疗的临床集中在少数大城市，比如上海、广州和北京，其次是深圳、杭州和南京。基于研发、实施及相关政策上的不完整性，大多数细胞和基因治疗在实体瘤方向的研究都停留在I或II期临床试验。

　　数据来源：

　　The Landscape

　　of Cell andGene Therapies for Solid Tumors，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院/药物临床试验研究中心（GCP）李宁教授团队.2020 Car-T

　　细胞治疗行业报告,clinical trials，财通证券研究所.免疫细胞治疗临床研究及相关产业现状与未来发展趋势．马洁，刘彩霞，谭琴，昌晓红，程洪艳，王征旭，游嘉，武立华，程金莲，童春容，吴迪，王少华，曹彩

　　 [J]. 药物评价研究, 2021, 44(2): 234-242.