细菌耐药难解决？揭秘细菌生物被膜形成新机制

　　近日，Nucleic Acids Research杂志发表了广东省人民医院检验科顾兵教授、刘晓晓副研究员一项题为“希瓦氏菌通过H-NS蛋白乙酰化降低氮代谢调控因子抑制生物被膜形成”的研究文章。该研究以细菌生物被膜形成机制为基础，发现了细菌全局调控因子H-NS调控生物被膜形成的新机制，有望从根本上解决细菌耐药难题。

　　据统计，临床80%的感染性疾病难以清除的原因在于细菌形成生物被膜，生物被膜中细菌的耐药性可提高1000倍以上。按照现有发展趋势，至2050年，全球因微生物耐药问题每年将导致1000万人死亡（中国将占据100万）。而研制一种新型抗菌药物可能需要10~15年，花费超过10亿元。若对细菌生物被膜及耐药机理问题认识不清，将无法开发高效、针对性的抗菌药物，治疗失败或死于感染的人数将继续增加。

　　所谓的生物被膜（Biofilm）是由微生物（包括细菌、真菌等）在固体或液体表面形成的复杂而结构化的多层聚合物结构，这种被膜提供了一个三维环境，使其中的微生物细胞能通过共享基因传递耐药性，并通过物理阻隔使细菌在生物被膜内更难以被抗菌药物有效地清除。

　　“它就像是大量微生物聚在一起，共享抵抗能力，并形成保护圈，以至于抗菌药物无法发挥抑菌作用。”顾兵表示，生物被膜的形成过程复杂，涉及微生物代谢循环的改变、胞外物质的分泌、细菌附着等多种生物学过程。

　　而希瓦氏菌（Shewanella）可通过开放性伤口或创伤进入人体导致感染，希瓦氏菌在人体内形成的生物被膜，导致感染难以根除。刘晓晓副研究员团队前期研究发现希瓦氏菌温和噬菌体的“激活”可促进希瓦氏菌生物被膜的形成，细菌H-NS蛋白是调控温和噬菌体“沉默-激活”的关键。

　　然而，迄今为止，生物被膜中细菌氮循环代谢通路的改变至今仍不明晰。

　　该研究发现，希瓦氏菌H-NS蛋白的乙酰化可通过降低氮代谢关键调控因子glnA的表达，进而降低细胞内含氮物质的关键氨基酸--谷氨酰胺的含量，从而抑制生物被膜形成。细菌生物被膜的形成需要H-NS蛋白去乙酰化，才能使谷氨酰胺的合成通路处于“开启”状态，进而促进细菌生物被膜形成。

　　研究人员表示，此项研究有助于加深对细菌生物被膜细菌氮循环过程的理解，为开发高效清除细菌生物被膜的技术和方法提供科学依据。