结直肠癌的新型生物标志物和治疗靶点

　　环状RNA（circRNA）等非编码RNA在人体内大量存在，影响着各种疾病的发生和发展。然而，circRNAs在结直肠癌（CRC）中的生物学功能在很大程度上是未知的。

　　2021年6月1日，徐州医科大学宋军及王人颢共同通讯在Molecular Cancer（IF=15.30） 在线发表题为“The circular RNA circSPARC enhances the migration and proliferation of colorectal cancer by regulating the JAK/STAT pathway”的研究论文，该研究发现CircSPARC 在 CRC 患者的组织和血浆中均上调。circSPARC 的高表达与晚期 TNM 分期、淋巴结转移和较差的存活率相关。沉默circSPARC在体外和体内抑制CRC细胞迁移和增殖。从机制上讲，circSPARC 吸收 miR-485-3p 以上调 JAK2 表达并最终促进磷酸化 (p)-STAT3 的积累。此外，circSPARC 招募了 FUS，这促进了 p-STAT3 的核易位。

　　总之，这些发现表明，circSPARC 可能通过调节 JAK2/STAT3 通路作为潜在的诊断和预后生物标志物以及 CRC 治疗的治疗靶点。

　　结直肠癌(CRC)是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。除了遗传之外，肥胖、缺乏运动、不良饮食、饮酒和吸烟都是导致 CRC 发展的因素。此外，CRC 发病率的上升趋向于转移到发展中国家和更年轻的年龄组。目前，随着癌症生物标志物、结肠镜、腹腔镜手术和放化疗等技术的发展，CRC患者的治疗选择有所增加。然而，包括复发、转移和化学耐药性在内的治疗后问题与不良预后相关，需要解决。已有报道CRC的进展与基因和信号通路的失调密切相关。因此，为了实现早期诊断和更好的预后，应研究结直肠癌的新型生物标志物和治疗靶点。

　　环状 RNA (circRNA) 于 40 多年前首次被发现，是一类具有闭环结构的内源性非编码 RNA (ncRNA)，缺少 5' 端帽和 3' 端 poly(A) 尾。最近的一项研究表明，circRNA 可能不具有简单的环状结构，但可能包含双链内部互补碱基配对序列 (ICBPS)，这在许多 circRNA 中进行了探索。

　　由于其独特的结构，circRNAs比mRNAs更稳定，更抗降解，不能在基因组DNA中扩增。高通量 RNA 测序的发展和生物信息学技术的应用，已经证实 circRNA 是一种重要的分子，可以异常表达并与癌症的不良预后和化学耐药性相关 。根据最近的研究，circRNA 主要通过存在 miRNA 反应元件 (MRE)、与特定 miRNA 互补的特定序列基序来充当 microRNA (miRNA) sponges，并充当竞争性内源 RNA (ceRNA) 以减轻 miRNA 介导的抑制下游目标 mRNA 。类似于它们作为 miRNA sponges的作用，一些 circRNA 具有 RNA 结合蛋白 (RBP) 的结合位点，可以招募或抑制 RBP。此外，一些研究发现，一些circRNA具有转录和转录后调控功能，而另一些甚至可以翻译成蛋白质。

　　Janus 激酶 (JAK)/信号转导和转录激活因子 (STAT) 信号通路参与癌细胞迁移、生长和分化 。当被细胞因子激活时，JAK 又会激活信号分子，例如 STAT。激活的 STAT 从细胞质转移到细胞核，在那里它们增强了靶基因的转录。该信号通路中最重要的分子是 JAK2 和 STAT3。在被细胞因子激活后，几个 JAK2 分子相互靠近并自磷酸化形成磷酸化 (p)-JAK2。然后，p-JAK2 通过磷酸化激活 STAT3，p-STAT3 易位进入细胞核导致几个基因的转录增强，如上皮间质转化 (EMT) 相关基因、c-myc、MMP2 和 p53 。在 CRC 中，JAK/STAT 信号通路可以增强癌细胞的侵袭、迁移、生长和化学抗性，并调节细胞进程、凋亡和细胞周期进程。

　　本研究采用RNA-seq分析CRC组织中circRNA的表达。hsa_circ_0004104在结直肠癌组织中的表达水平显著上调，与结直肠癌患者的预后密切相关。此外，hsa_circ_0004104 的上调促进了细胞增殖和迁移。Hsa_circ_0004104 显示是 miR-485-3p的sponges，可降解 JAK2 mRNA。此外，hsa_circ_0004104 可以与 FUS 结合，FUS 是一种被鉴定为促进 p-STAT3 易位进入细胞核的 RBP。总之，hsa_circ_0004104 通过充当 ceRNA 与 miR-485-3p 和 FUS 结合来调节 JAK2/STAT3 通路。Hsa_circ_0004104 可以作为结直肠癌诊断和预后的新生物标志物，并可能成为结直肠癌患者的潜在治疗靶点。