科学家揭示特殊海洋天然产物抗结直肠癌铜死亡机制

中国科学院上海药物研究所研究员李序文团队联合烟台新药创制山东省实验室研究员郭跃伟团队、海军军医大学教授张卫东团队和上海中医药大学研究员刘三宏团队，发现天然的铜配位二聚体生物碱Chagosendine C（CHC）具有较强抗肿瘤活性，并系统阐述了CHC靶向FDX1蛋白诱导肿瘤细胞铜依赖性死亡的创新发现，为克服结直肠癌耐药性提供了新策略。相关研究近日发表于《美国化学会志》，并被选为当期封面论文。

近年来，结直肠癌的发病率和死亡率持续攀升，尽管当前分子靶向治疗和免疫治疗取得了一定进展，但临床疗效仍有限。已有研究证实，当细胞内铜元素的浓度超过进化保守阈值时，会干扰细胞代谢，最终诱发新型铜依赖性细胞死亡（铜死亡），为杀伤肿瘤细胞、克服耐药性提供了新思路。

海洋天然产物以其结构多样性和独特化学性质，已成为新药研发的重要宝库，尤其在抗癌药物发现方面。CHC是一种天然形成的铜配位二聚体生物碱，具有良好的抗结直肠癌活性，正是从海洋天然产物中筛选所得。

此次研究中，研究团队合成了系列CHC及其类似物，并解决了金属离子络合物样品纯化和表征的难题，为后续生物活性对比研究奠定了基础。体外实验证实，CHC能显著抑制HCT116和RKO两种结直肠癌细胞的增殖，阻滞细胞周期进程并诱导细胞死亡，且对奥沙利铂耐药的结直肠癌细胞同样具有杀伤作用。在动物模型中，CHC有效抑制了小鼠皮下移植瘤的生长。机制研究表明，CHC通过靶向作用于铁氧还蛋白1（FDX1），导致肿瘤细胞内铜离子与活性氧水平显著升高，从而触发细胞死亡。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.5c07917