维甲酸抑制结直肠癌的发展

　　最近，斯坦福大学医学院的研究人员报道称，维甲酸——来自于维生素A的一种化合物，对于抑制小鼠和人类结直肠癌，起着重要的作用。研究人员发现，癌症小鼠肠道内的代谢产物水平低于正常水平。此外，如果一些结直肠癌患者的肠道组织中高水平地表达一种蛋白质（可降解维甲酸），那么这些患者往往比其他患者的表现更差。相关阅读：全反式维甲酸可抑制肺移植排斥反应；美研究人员发现维甲酸相关孤核受体激动剂。

　　这项研究首次解开了维甲酸水平、免疫相关炎症和肠道微生物之间存在的一种复杂的“共舞”关系。并可能指出了新的方法，来预防或治疗人类结直肠癌。相关研究结果发表在8月30日的《Immunity》，病理学和医学教授Edgar Englema是该研究的资深作者，博士后学者Nupur Bhattacharya和研究生Robert Yuan是本文共同第一作者。

　　Engleman博士说：“肠道不断地受到外来生物的攻击。因此，它的免疫系统是非常复杂的。在人类炎症性肠道疾病（包括溃疡性结肠炎）和结直肠癌的最终发展之间有着明确的关联。多年来科学家们知道，维甲酸可抑制肠道炎症。我们希望将这些点连接起来，并查明维甲酸水平是否以及如何直接影响癌症的发展。”

　　小鼠肿瘤

　　维甲酸是许多生长和发育过程中所必不可少的，但是当暴露于光时，它也会迅速降解。这使得我们很难准确地检测这种代谢物在体内的水平。

　　斯坦福大学的研究人员与加州大学伯克利分校的同事合作，设计了一种方法，使用一种称为定量质谱分析的技术，来测量经两种化学物质处理的小鼠肠组织中的维甲酸水平：这两种化学物质其中一种可引起肠道炎症，另一种可刺激结直肠癌的发展。接受两种化学物质处理的小鼠，在9至10周的治疗过程中发展出了肠道肿瘤；而那些只使用第一种化学物质处理的小鼠却出现了肠道炎症，但不是癌症。

　　Engleman和他的同事发现，患上结直肠癌的小鼠，其肠道中的维甲酸水平，明显低于出现肠道炎症但却没有发展癌症的小鼠。进一步的调查显示，癌症小鼠体内一种可合成维甲酸的蛋白质产量变低，而另一种降解维甲酸的蛋白质产量则增加了约四倍，从而导致代谢产物水平的快速净减少。

　　恢复维甲酸水平

　　然后，研究人员想知道，是否有可能通过将视黄酸的水平恢复到正常的范围，来影响疾病的进展。Engleman说：“当我们增加肠道内维甲酸的量时——通过给动物补充维甲酸或通过阻断降解酶的活性，我们能够显著降低动物的肿瘤负担。相反，抑制视黄酸活性，显著增加了肿瘤的负担。”

　　研究人员进一步研究了降解蛋白在所保存的肠道组织样本（是从溃疡性结肠炎或溃疡性结肠炎相关的结直肠癌患者获取的）中的水平。由于样品已被存储，而不是新鲜收集的，因此，它不能在人类组织中直接测量维甲酸的水平。

　　研究人员发现，类似于他们在小鼠身上看到的结果，与仅仅发炎的组织相比，人类结直肠癌组织有更高水平的降解蛋白和更低水平的合成蛋白。此外，他们看到，降解蛋白的量，与病人的存活期之间存在一个逆相关关系。换言之，与具有较少酶的患者相比，那些肠道组织中降解酶的量增加的患者，往往表现更差。

　　因为研究人员在大肠癌患者（但没有溃疡性结肠炎病史）的组织样本中也观察到了相似的蛋白质水平变化，所以，他们想知道，影响维甲酸水平的肠道炎症是否有另一个原因。他们知道，在肠道中自然存在的细菌有时会导致局部炎症，并推测，它们可能有助于维甲酸缺乏症和大肠癌的发展。用广谱抗生素去除这些细菌，大大降低了一些肠癌模型的肿瘤形成，并避免了在小鼠结肠癌和人体肠道组织中看到的维甲酸代谢变化。

　　Engleman说：“我们发现，细菌或分子产生的细菌，可以直接影响肠道中的大量炎症反应，直接影响维甲酸代谢。通常维甲酸水平是被非常严格调节的。这一发现可能对于人类结直肠癌的治疗有重要的意义。”

　　进一步的研究表明，通过激活一种称为CD8 T细胞的免疫细胞，维甲酸可阻断或减缓癌症的发展。然后，这些T细胞杀死癌细胞。研究人员发现，在小鼠中，低水平的维甲酸可导致肠组织中CD8 T细胞的数量减少和活化，并增加动物的肿瘤负担。

　　Engleman说：“通过大量研究，我们越来越明确的是，慢性、阴燃性炎症是许多类型癌症的一个非常重要的危险因素。现在，我们已经展示了维甲酸缺乏在大肠癌中所起的作用，我们想确定在人类中是哪些特定微生物启动了这些变化。最终，我们希望确定的是，我们的研究结果对于预防或治疗大肠癌是否有用。”