罗红霉素的药理作用及合成工艺研究

罗红霉素是一种功效极强的抗生素，该药物合成工艺分为2步，首先是红霉素或硫氰酸红霉素与盐酸羟胺在酸性条件下反应生成红霉素肟，然后红霉素肟与甲氧基乙氧基甲基氯在碱性条件下反应生成罗红霉素。红霉素肟不仅是合成罗红霉素的中间体，还是合成克拉霉素、阿奇霉素等的通用中间体。

药物合成工艺路线是化学制药工业的基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境效益都有着极为重要的影响。美迪西的工艺研发部门致力于开发稳定低成本且适合大规模生产的工艺，其研发团队在对工艺优化，开发新型、安全和环境友好的工艺路线有着丰富的经验。

1、罗红霉素的药理作用

罗红霉素比红霉素耐受好，副作用小，血清半衰期更长(12小时，血液及组织液中浓度最高)，蛋白结合率高达90%～95%等特点。罗红霉素除保留了早期大环内脂类药物的抗菌活性外，还提高了药代动力学的特性。罗红霉素有较强的渗透能力，呼吸道及血液内的浓度高，能够穿透并能进入吞噬细胞内，对治疗衣原体、军团菌等细胞内感染有效。其抗菌谱与红霉素相似，除可用于革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌及厌氧菌引起的感染外，还可用于军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、解脲支原体引起的感染。

为了进一步探讨罗红霉素(Rox)的抗炎和免疫调节作用，研究者采用体外法和体内法测定Rox对脾淋巴细胞转化率的影响，以了解Rox对小鼠细胞免疫功能的作用；采取体内诱导体外诱生的方法，用RIA法测定Rox对小鼠腹腔巨噬细胞产生TNF-α和IL-8等炎性细胞因子的影响，了解其对炎症反应的作用。结果发现Rox能降低小鼠淋巴细胞转化率(P0.01)；抑制小鼠巨噬细胞IL-8的产生(P0.01)；抑制小鼠巨噬细胞TNF-α的产生(P0.05)。上述实验结果证明了提示Rox抗炎、免疫调节作用可能与抑制机体的细胞免疫功能和抑制某些炎症因子的产生有关。

2、罗红霉素药物合成工艺

采用红外光谱检测仪、高线液相色谱仪、酸度计仪器，使用三乙胺、盐酸羟胺、硫氰酸红霉素(含量≥82%)、甲醇钠、甲氧基乙氧基氯甲醚、氢氧化钠、甲醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、冰醋酸(均为工业品)等材料可以合成罗红霉素。
（1）中间体红霉素肟的合成工艺研究
　　在500 ml四口烧瓶中，投入甲醇90 g，三乙胺42.5 g，硫氰酸红霉素100 g，搅拌至溶解，加入盐酸羟胺43 g，升温至35℃反应30 h，然后升温至45℃反应30 h，降温至20℃以下，滴加水180 g，抽滤得肟盐。将肟盐投入1000 ml四口烧瓶中，加甲醇150 g，搅拌加入20%氢氧化钠至完全溶解，测pH10.5~11.0；滴加水320 g，搅拌结晶1 h，温度18~24℃，抽滤，烘干，得红霉素肟77 g，含量96.1%。
（2）罗红霉素合成工艺研究
　　取50 g红霉素肟溶解于120 gDMF中，搅拌降温至-5℃，缓慢滴加甲醇钠14.8 g，搅拌10min，继续降温至-10℃于30min缓慢滴加甲氧基乙氧基氯甲醚10 g，保温反应20min，加入冰醋酸5 g。减压回收DMF(回收率≥90%)，加入甲醇110 g加热至60℃搅拌至溶解，抽滤，于35℃滴加20%氢氧化钠溶液至pH10.5~11.5，缓慢滴加水130 g，降温至25℃以下结晶1 h，抽滤，烘干，得罗红霉素52.5 g，含量96.5%，收率105%。
    罗红霉素的检测方法为液相色谱仪检测，采用2010版中国药典规定的检验条件，条件如下：
（1）色谱柱：迪马十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，孔径为10 nm，碳填充率为19%。
（2）流动相A：0.067 mol/L磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节pH值至6.5)-乙腈(65∶35)；
（3）流动相B：v(水)∶v(乙腈)=30∶70
结果发现：

（1）反应时间对罗红霉素合成的影响

按照上述实验方法分别考查反应时间对罗红霉素合成过程的影响，发现甲醇钠和侧链的滴加时间分别是10min、30min时反应结果最好，甲醇钠滴加过快会导致反应不完全，杂质含量变大；侧链滴加过快也会造成杂质含量变大。含量按液相图谱峰面积计算。
（2）反应温度对罗红霉素合成的影响
    按照上述条件考察反应对罗红霉素合成过程的影响，发现滴加甲醇钠时反应温度-5℃较好，滴加侧链时反应温度-10℃为佳。
　　因此罗红霉素药物合成工艺条件如下：甲醇钠、侧链滴加时间为10min、20min，甲醇钠、侧链滴加温度分别为-5℃、-10℃为好，总收率可达105%以上。

虽然罗红霉素的药物合成工艺较为简单，它也是一种很好用的治疗各种炎症的药物，但是罗红霉素副作用也是不可以小视的。大家在用药之后要密切观察是否有副作用的发生，一旦发生了副作用，要及时就医咨询，或者停药，一般停药后症状就会得到好转。