联合疗法三阴性乳腺癌(TNBC)临床研究治疗首例患者

　　Genexine是一家专注于免疫肿瘤学和罕见病的领先生物治疗公司，近日该公司与T细胞疗法生物技术公司NeoImmuneTech联合宣布，评估T细胞放大器Hyleukin-7（rhIL-7-hyFc, NT-I7）联合默沙东PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）治疗难治性或复发性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的临床研究（NCT03752723）已进行了首例患者治疗。

　　在2018年6月，这项研究被选为韩国药物开发基金（KDDF）资助的“联合研发项目”，并于最近获得了韩国食品药物安全局（MFDS）批准启动这项Ib/II期临床研究。目前，该研究正在韩国大约10个临床中心招募患者，包括三星医疗中心。

　　TNBC占乳腺癌患者的15%，年轻女性发病率较高。由于缺乏靶向疗法且复发后生存期相对较短，该领域存在着非常高的未满足医疗需求。

　　Genexine公司临床部高级副总裁Jung Won Woo博士表示，“Hyleukin-7和Keytruda联合方案试验非常有意义，该研究尝试治疗的是对标准治疗反应不佳的晚期或转移性TNBC患者。我们相信，通过治疗TNBC患者中常见的淋巴细胞减少症、以及增加肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），Hyleukin-7有潜力改善对免疫治疗方案无应答的TNBC患者群体的治疗预后。”

　　Genexine、NeoImmuneTech和韩国浦项科技大学（POSTECH）的研究人员最近在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了Hyleukin-7的新型抗肿瘤作用模式。Hyleukin-7治疗通过在动物模型中诱导免疫有利的肿瘤微环境（TME）赋予抗癌活性，其中Hyleukin-7显著增加了杀伤性T细胞与免疫抑制性细胞（如调节性T细胞和髓源性抑制细胞）的比率。

　　在健康受试者中开展的I期临床研究以及在癌症患者中开展的多剂量递增研究中，Hyleukin-7显示出良好的耐受性、安全特征和CD4+和CD8+T淋巴细胞计数的剂量依赖性增加。Genexine和NeoImmuneTech也正在积极开展和计划多项概念验证临床试验，以开发Hyleukin-7，作为一种“IO enabling”疗法，与其他癌症治疗药物（如免疫检查点抑制剂和化疗/放疗）联合用药。

Hyleukin-7作用机制（图片来源：NeoImmuneTech公司）

　　Hyleukin-7是一种新型免疫肿瘤学制剂，这是一种T细胞生长因子，由工程化白细胞介素-7（IL-7）分子共价连接的同二聚体组成，并与专有的长效平台hyFc进行融合。IL-7是T细胞稳态的一个重要因子，可以增加T细胞的数量和功能性。Hyleukin-7在癌症和淋巴细胞减少症患者的治疗中，能够增强和恢复持续的T细胞免疫，从而为免疫肿瘤学（IO）组合策略提供独特的机会。

　　Hyleukin-7的顶端是其效应部分，是稳定形式的IL-7。IL-7作为一种治疗性蛋白，结构稳定性差并且生产效率低，这是阻碍商业化的内在技术障碍。利用先进的蛋白质工程技术，NeoImmuneTech公司创造了一种稳定、更有效的IL-7形式。Hyleukin-7的底端基于hyFc平台技术，将工程化IL-7与作为非细胞溶解和非免疫原性载体的IgD和IgG4 Fc片段杂交，构建出一种长效融合蛋白。hyFc技术能够延长半衰期，最大限度地减少候选药物的生物活性损失，防止ADCC和CDC反应产生的细胞杀伤效应。

　　Hyleukin-7是一种以IL-7为基础的T细胞生长因子，旨在作为一种稳定、持久的因子，在T细胞产生的多个水平上，促进T细胞的产生、成熟、扩张、运输、功能和生存，最终目标是诱导持久的抗肿瘤T细胞反应。Hyleukin-7旨在增加新生和记忆T细胞的数量，增强T细胞的功能性，还可扩大T细胞受体（TCR）的多样性，从而使T细胞对压显性表位产生反应。此外，Hyleukin-7还能通过增加归巢趋化因子活性和对抗各种抑制网络，增强T细胞归巢和对肿瘤的浸润。

　　目前，Hyleukin-7正被开发作为一种“IO enabling”疗法，利用T细胞免疫与当前的癌症疗法（如PD-(L)1免疫检查点抑制剂、化疗/放疗、下一代IO疗法等））联合应用。

　　今年4月，Hyleukin-7获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗特发性CD4+淋巴细胞减少症（ICL）；该药也于2017年被欧洲药品管理局（EMA）授予了孤儿药资格，是第一个也为唯一一个获得ICL孤儿药资格的药物。ICL最初由美国疾病控制和预防中心（CDC）于1992年定义，这是一种罕见的疾病，患者在没有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或任何其他免疫缺陷原因的情况下，CD4+T淋巴细胞计数持续偏低。