肖锐教授揭示RNA结合蛋白与转录因子具有广泛的关联作用

　　越来越多的证据表明，转录控制和染色质活性在很大程度上涉及调节类的RNA，这可能会产生特定的RNA结合蛋白（RBPs）。尽管多个RBP与转录控制有关，但目前尚不清楚RBP如何直接作用于染色质。

　　2019年6月27日，加州大学圣地亚哥分校付向东及武汉大学医学研究院肖锐共同通讯在Cell 在线发表题为“Pervasive Chromatin-RNA Binding Protein Interactions Enable RNA-Based Regulation of Transcription”的研究论文，该研究进行大规模RBP ChIP-seq分析，揭示了人类基因组中活跃染色质区域中广泛的RBP存在。与转录因子（TFs）一样，RBP也显示出对基因组中热点的强烈偏好，特别是基因启动子，其中它们的关联通常与转录输出相关。

　　通过分析揭示了TF和RBP之间广泛的共同关联，例如YY1（已知的RNA依赖性TF）和RBM25（参与剪接调节的RBP）。值得注意的是，RBM25耗竭减弱了所有YY1依赖性活性，包括染色质结合，DNA环化和转录。总的来说，该研究认为TF，RBPs，RNA和靶DNA片段之间的功能性相互作用可以协调形成特定区域，以在细胞核中建立基因激活或抑制的单独阶段，这可能是特定基因网络和核子域的形成的基础。

　　RNA结合蛋白（RBPs）已经在个体基础上研究了它们在RNA代谢中的功能，但最近对RNA可交联的蛋白质的观察揭示了大量的经典和非经典RBP。长期以来已知各种典型的DNA结合蛋白结合DNA和RNA，其已经扩展到许多转录因子（TF），例如CTCF；参与DNA修复的酶，如Ku80 / XRCC5和转录复合物，例如polycomb复合物2（PRC2）。

肖锐研究员

　　目前的估计表明，多达1500种蛋白质具有结合人类基因组中RNA的能力，并且鉴于哺乳动物细胞中如此大的RBP库，现在迫切需要研究它们的功能。

染色质相关RBPs的一般特征

　　RBP涉及RNA代谢的所有方面。现在，一个广为接受的主题是许多RNA加工事件与转录紧密结合。共转录RNA加工不仅能够有效和识别新生RNA中新出现的顺式作用调节元件，还可能影响下游RNA命运，比如RNA稳定性，可变剪接，甚至在细胞质中的翻译控制。

不同启动子类别的不同RBP-染色质相互作用模式

　　同样清楚的是，哺乳动物基因组比以前预期的更为活跃。除了典型的蛋白质编码mRNA的产生外，哺乳动物基因组还产生许多非编码RNA，包括长的非编码RNA（lncRNA），其中许多直接参与转录控制。此外，转录增强子还产生增强子相关的RNA（eRNA），其可介导增强子  -启动子通信以增强基因表达。原则上，各种调节RNA可能会招募特定的RBP来执行其功能。实际上，越来越多的证据表明许多RBP在转录中具有直接作用，例如典型剪接调节因子在转录中的功能，包括SRSF2，RBFox2，NONO，HNRNPL和HNRNPK。最近，甚至典型的TF YY1似乎以RNA依赖性方式结合增强子，这可能是其在介导增强子  -启动子环化中新阐明的作用的基础。这些发现提出了许多RBP实际上可能作为真正的TF发挥作用的可能性。

RBP启动子相互作用与基因表达的相关性

　　针对特定RBP参与转录和共转录RNA加工的这一新兴领域，提出了RBP如何在染色质水平上发挥其功能的普遍问题。为了解决这个问题，付向东等团队参加了ENCODE项目，通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）观察染色质上的RBP，最初侧重于具有特异性抗体且主要或部分定位于细胞核的RBP。分别在HepG2和K562细胞上分析的58和45个RBP中，~60％显示与染色质强烈相关。进一步利用这一丰富的资源，将RBP-染色质相互作用与相同细胞系中TFs的ENCODE ChIP-seq谱相互作用，揭示了许多共同结合事件，从而为TF和RBPs的协同作用提供了证据。

YY1和RBM25在HepG2细胞中基因表达的共调节

　　该研究进行大规模RBP ChIP-seq分析，揭示了人类基因组中活跃染色质区域中广泛的RBP存在。与转录因子（TFs）一样，RBP也显示出对基因组中热点的强烈偏好，特别是基因启动子，其中它们的关联通常与转录输出相关。

文章总结

　　通过分析揭示了TF和RBP之间广泛的共同关联，例如YY1（已知的RNA依赖性TF）和RBM25（参与剪接调节的RBP）。值得注意的是，RBM25耗竭减弱了所有YY1依赖性活性，包括染色质结合，DNA环化和转录。总的来说，该研究认为TF，RBPs，RNA和靶DNA片段之间的功能性相互作用可以协调形成特定区域，以在细胞核中建立基因激活或抑制的单独阶段，这可能是特定基因网络和核子域的形成的基础。

　　美国加州大学圣地亚哥分校陈加余博士和梁征宇博士为该论文共同第一作者，付向东教授为共同通讯作者，共同作者包括武汉大学周宇教授和罗大极副教授，清华大学鲁志教授、张奇伟教授和陈阳助理研究员，厦门大学刘文教授，美国MIT Christopher Burge教授，UCSD Gene Yeo教授，康涅狄格大学Brenton Graveley教授和加拿大蒙特利尔大学Eric Lecuyer教授。该工作得到了国家自然科学基金以及武汉大学“双一流”人才科研启动经费的资助。

　　参考信息：

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30629-4#