PNAS|2024年张锋团队迎来首篇重要研究成果

基于RNA的疗法，包括基于mRNA的疫苗，具有广泛应用于各种疾病背景的潜力。为了实现这一潜力，我们需要一套能够有效包装和安全地将治疗性RNA货物运送到特定组织的运载工具。已经开发了几种递送方式，包括非病毒方法，如脂质纳米颗粒(LNPs)，已成功用于递送寡核苷酸和mRNA治疗药物，以及病毒载体，如腺相关病毒(AAV)。然而，由于货物大小限制、免疫原性、难以实现组织特异性靶向和可扩展生产等因素，这些方法的广泛适用性受到限制。

来自人类基因组的自然递送系统可能为新的工程基因转移方式提供基础，可以解决这些限制。最近的研究发现，人类基因组中存在多种内源性gag样基因，它们类似于逆转录病毒结构蛋白，因此可能被设计用于基因转移。其中一些基因，包括Arc和Peg10，已经被驯化，并在正常哺乳动物生理中发挥重要作用。先前的研究也表明，ARC和PEG10 gag样蛋白具有形成衣壳结构的能力，可以包装它们的同源mRNA。为了扩展这种天然能力，PEG10最近被设计成可编程地包装并将外源性货物mRNA递送到人类细胞中，证明了这些内源性逆转录转座子衍生蛋白作为一种新的核酸递送方式的潜力。

为了进一步探索内源性gag样蛋白用于治疗性RNA递送的潜力，研究人员试图系统地表征副肿瘤Ma抗原(PNMA)蛋白家族。它在人类中含有超过12种蛋白质，最初是由于一些PNMAs编码副肿瘤神经系统疾病患者的自身抗原而被发现的。尽管一些PNMA家族成员先前已报道在细胞凋亡中起作用，但大多数仍然缺乏特征。然而，一些PNMA，包括小鼠PNMA2，已经被证明可以形成衣壳结构，这表明它们可能适合作为递送载体。

人PNMA2 capsi的冷冻电镜结构（Credit: PNAS）