肠神经细胞是干细胞自我更新和结直肠肿瘤发生所必需的

　　结直肠癌干细胞 (CSC) 有助于结直肠肿瘤的发生和转移。结直肠癌干细胞位于专门的生态位内，具有自我更新和分化能力。然而，CSC 的生态位调控仍不清楚。

　　2022年5月11日，中国科学院生物物理所范祖森，田勇及朱平平共同通讯在Neuron在线发表题为“5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesis”的研究论文，该研究表明肠神经细胞是 CSC 自我更新和结直肠肿瘤发生所必需的。肠 5-羟色胺能神经元产生 5-羟色胺 (5-HT) 作为 CSC 自我更新的调节剂。5-HT 受体 HTR1B / 1D / 1F 在结直肠 CSC 中高度表达，并与 5-HT 结合以启动 Wnt / β-catenin 信号传导。

　　从机制上讲，富含结直肠癌 (CRC) 的微生物群异戊酸代谢物抑制 NuRD 复合物富集到 Tph2 启动子上以启动 Tph2 表达，从而导致 5-HT 产生。 5-HT 信号与 CRC 严重程度相关。阻断小鼠体内的 5-HT 信号不仅可以抑制结直肠 CSC 的自我更新，而且还显示出对 CRC 肿瘤的治疗效果。总之，该研究结果揭示了肠神经元和肿瘤细胞之间的串扰，作为 CSC 调节的附加层。

　　另外，2022年4月4日，中国科学院生物物理所范祖森，田勇及朱平平共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Gut microbiota drives macrophage-dependent self-renewal of intestinal stem cells via niche enteric serotonergic neurons”的研究论文，该研究表明 ISC 受微生物群和小生境肠道 5-羟色胺能神经元的调节。总之，该研究结果说明了微生物群、肠道神经细胞、肠道免疫细胞和 ISC 之间的复杂串扰，揭示了生态位细胞和微生物群对 ISC 的新一层调控。

　　2022年3月22日，中国科学院生物物理研究所范祖森及田勇（熊振、朱晓晓、耿晶晶及徐雨薇为共同第一作者）共同通讯在Immunity 在线发表题为“Intestinal Tuft-2 cells exert antimicrobial immunity via sensing bacterial metabolite N-undecanoylglycine”的研究论文，该研究将 Sh2d6 鉴定为 CD45+ Tuft-2 细胞的特征标记。 该研究结果揭示了 Tuft-2 细胞通过 Vmn2r26 介导的细菌代谢物识别在抵抗细菌感染方面的额外功能。

　　2022年3月17日，中国科学院生物物理研究所范祖森，田勇及叶步青共同通讯（叶步青、杨柳柳、刘本宇、刘念及范东东为共同第一作者）在Cellular & Molecular Immunology（IF=12）在线发表了题为"Induction of functional neutrophils from mouse fibroblasts by thymidine through enhancing Tet3 activity"的研究论文，该研究首次报道了代谢物胸腺嘧啶小分子可以诱导成纤维细胞向中性粒细胞的命运转化，该研究为体外获得中性粒细胞用于感染性疾病及粒细胞减少症等疾病的治疗提供了实验依据。

　　2021年10月14日，中国科学院生物物理研究所范祖森，田勇及Wang Yanying共同通讯在Molecular Cancer （IF=27.40）在线发表题为“Circular RNA circIPO11 drives self-renewal of liver cancer initiating cells via Hedgehog signaling”的研究论文，该研究通过 circRNA 阵列从 3 个原发性 HCC 样本中鉴定出在人和小鼠中高度保守的 circRNA。该研究发现CircIPO11 在 HCC 肿瘤组织和肝 CSC 中高表达。CircIPO11 是肝脏 CSC 自我更新维持以启动 HCC 发展所必需的。因此，circIPO11和Hedgehog信号通路可能为HCC患者的治疗提供新的潜在靶点。

　　结直肠癌（CRC）是世界上最常见的癌症之一，具有很高的耐药性和转移率。这种异质性，包括瘤内异质性和瘤间异质性，在很大程度上增加了肿瘤治疗的难度。与许多其他癌症一样，CRC 中有许多不同的细胞类型。其中，结直肠癌干细胞（CSCs）是一小群具有自我更新和分化能力的肿瘤细胞，在肿瘤的发生、转移、耐药和复发等过程中起关键作用。

　　越来越多的研究表明，CSCs 在免疫治疗后的耐药和复发中也发挥着重要作用，包括嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗 (CAR-T) 和免疫检查点治疗。最近，一些通用技术，包括单细胞 RNA 测序和基于 CRISPR-Cas9 的基因组编辑，使得定义 CSC 及其分子景观变得可行。然而，CSC调控的分子机制仍不清楚，这在很大程度上限制了其临床应用。

　　CSCs 受多种信号通路的调控，包括 Wnt/β-catenin、Notch 和 Hedgehog 信号通路。这些通路也在正常成体干细胞中被激活，并且这些通路在正常干细胞中的异常过度激活可能会诱导不受控制的细胞增殖和异常分化，从而以组织特异性方式导致肿瘤发生。因此，这些通路需要受到各种细胞内因子的精确调控，包括长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）、转录因子、染色质重塑因子等。之前鉴定了 lncGATA6、cis-HOX10 和 circREEP3，它们在结直肠 CSC 中高度表达并驱动肿瘤发生。最近，一些利基因子被报道为干性调节剂。然而，肠道神经细胞（肠道中最丰富的细胞之一）是否以及如何调节结直肠 CSC 的自我更新仍然难以捉摸。

文章模式图（图源自Neuron ）

　　肠道包含称为肠神经系统（ENS）的内在神经系统。人类肠道神经元总数为4-6亿，几乎等于脊髓神经元的数量。 ENS 调节肠道的行为并连接到中枢神经系统 (CNS)。5-羟色胺 (5-HT)，也称为血清素，在许多生物过程中起关键作用。在肠道内，5-HT 由两种类型的细胞合成，即绒毛中的肠嗜铬 (EC) 细胞和肠肌间丛中的肠 5-羟色胺能神经元。5-HT 通过与 5-HT 受体结合发挥其作用。迄今为止，已鉴定出至少 14 个 5-HT 受体成员。然而，5-HT 信号如何调节结直肠 CSC 生物学仍不清楚。

　　肠上皮暴露于肠腔中数量惊人且多样性的微生物，统称为肠道微生物群。肠道微生物群可以调节先天性和适应性免疫学参与者，包括上皮细胞、抗原呈递细胞、先天性淋巴细胞和调节性 T 细胞。肠道微生物群也与肿瘤的发生、进展和传播以及对癌症治疗的反应有关。在这里，该研究展示了富含 CRC 的异戊酸代谢物 (IVA) 在肠道 5-羟色胺能神经元中启动色氨酸羟化酶 2 (TPH2) 表达和 5-HT 产生。 5-HT 通过与其受体 5-羟色胺受体 1B (HTR1B) / 1D / 1F 结合诱导 Wnt 信号激活，并驱动 CSC 自我更新和结直肠肿瘤发生。