肠道微生物药物的研发

　　在人类的肠道里存在一个巨大的微生物群体，称之为“肠道微生态系统”，其作为宿主最重要的微生态系统组成部分，大约包含有15000~36000个菌种，由专性厌氧菌（＞99%）、兼行厌氧菌和好氧菌共同组成，这些细菌共同构成胃肠道的动态微生态平衡。肠道在消化、吸收各种营养物质的同时又能将细菌及其代谢产物通过菌膜屏障限制于肠道内，在此过程中肠道屏障起重要作用。菌群紊乱与机体多种免疫异常及疾病的发生密切相关，如腹泻、炎症性肠病、 肠易激综合征、结肠癌、风湿性关节炎、哮喘、心血管疾病等，同时肠道菌群改变也可以引起代谢紊乱，与肥胖、糖尿病、肝硬化等发病密切相关。不仅如此，微生物甚至会影响一些精神方面的疾病。2018年来自中国的研究者调查了患有自闭症谱系障碍的儿童粪便和正常发育儿童粪便的微生物菌群，结果发现自闭症谱系障碍组的粪便微生物群拟杆菌/厚壁菌比率显著增加。由此可见，肠道微生态的紊乱跟精神方面的疾病有着较大的关系1。

　　正是由于肠道微生态稳定对人体的健康至关重要，因此肠道微生态药物已经成为了现在研究与发展的热门产业。微生态药物是指利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质制成的药物制剂，包括粪便菌群、活体生物药物和小分子微生态调节剂。简单来说就是利用微生物通过次级代谢产物等或者直接通过小分子等物质影响微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态平衡体系，进一步治疗相关的疾病。其中粪菌移植（FMT）已经被多个医疗指南推荐治疗艰难梭菌感染。粪菌移植是指将人类健康粪便中的功能菌落，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。

　　目前，粪菌移植应用于临床常规治疗或临床试验的疾病大体上包括4大类，细菌感染、代谢异常、自身免疫性疾病和脑肠轴疾病。具体细分有20多种，全世界注册的临床试验超过200项。而现在世界范围内最受认可的是艰难梭菌感染的挽救性治疗。表一总结了从2016年至2018年出台的关于FMT方面的指南或建议。

　　目前，在clinicaltrials网站可查到的正在进行的粪菌移植治疗的临床实验高达93个，包括肝性脑病的治疗，难治性移植物抗宿主病的治疗，慢性功能性便秘的治疗，肠易激综合征的治疗等。

　　但是，在全世界范围内对粪菌移植没有统一的定位和监管措施，例如，美国FDA认为粪菌移植需进行新药申请流程；中国粪菌移植目前暂无确切管理条例，认为是一种医疗技术而不是药物；奥地利的监管部门认为粪菌移植是治疗手段。

　　由于粪便中微生物种类繁多，数量惊人，来自于不同捐献者的粪便中肠道微生物的种类、数量、丰度等都存在较大差异。因此，在粪菌移植过程如何选择最适合的菌群是决定粪菌移植成功的关键。而目前从事肠道微生态药物制剂的生物公司目前多致力于鉴定、分类人体共生微生物的研究，根据体内正常菌群的鉴定、分类结果对人体共生微生物进行培养、组合使其达到种类和数量的明确可控，从而能够针对不同的适应症采取不同种类、不同微生物及其组合的微生物制品，从而保证用药的安全性、准确性和有效性。

　　国外的微生态药物研发产业在政府高度重视，科研结果丰厚以及资金实力雄厚的基础下蓬勃迅猛的发展，预计到2026年全球微生态药物市场空间有望达到100亿美元，并在未来保持持续增长。美国在全球微生态药物产业布局中相对领先，Seres Therapeutics开发的SER-109已处于临床Ⅲ期试验，而知易生物的创新活菌药物SK08即将进入临床，奕景生物（NuBiyota）的微生态系统疗法MET-2已在北美进入临床。