肥胖的当前药物治疗与未来用药

　　第23届美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)科学年会于美国当地时间2014年5月14日~18日在拉斯维加斯隆重开幕。本届AACE年会设立了多个有关内分泌学临床实践及科学研究的专题，由该领域的权威专家进行精彩报告以满足参会者多元化的需求。其中，由大会主席Alan J. Garber教授等组织的有关“将肥胖作为一种疾病进行治疗”的专题讨论会成为本届会议的热点之一。

　　肥胖发病率堪忧

　　美国健康和营养调查(NHANES)及行为危险因素监测系统(BRFSS)均显示，1980年~2012年间，美国的肥胖发生率呈直线上升趋势，且由肥胖带来的死亡率也随患者年龄的增加而增高。研究早已证实，肥胖作为影响人类健康的重要危险因素可对包括心、脑、肾脏、肝脏等在内的多个器官系统造成损伤。而研究者在对比了肥胖患者的治疗后发现，药物治疗联合生活方式改变是当前肥胖患者非手术治疗中最有效的减重手段。

　　减重药物的研发进展

　　既往临床上使用的减重药物主要有芬特明、盐酸安非他酮及奥利司他，前两种属于中枢性减重药物，是去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，仅被批准短期应用，奥利司他属于外周胰脂酶抑制剂，适合长期使用。但是，这些药物在减重同时也可带来难以避免的不良反应。中枢性减重药物在减重同时也可带来烦躁、失眠、心率增加等不良反应，奥利司他最主要的不良反应则是胃肠道反应，如腹泻、腹胀、排便不规律、腹痛等，导致患者耐受性及依从性不佳。因此寻找安全有效的新型减重药物成为药物研发者的工作重点。

　　2012年6月和7月，美国食品药品管理局(FDA)相继批准了新减肥药盐酸氯卡色林和芬特明/托吡酯混合缓释片的上市。氯卡色林属于选择性5-羟色胺2C受体激动剂，用于治疗BMI≥30kg/m2或BMI≥27 kg/m2且合并体重相关疾病的成人患者。研究显示，氯卡色林的作用机制在于可促进脂肪酸进入线粒体进行氧化分解，促进脂肪代谢，从而达到减重的目的。

　　芬特明/托吡酯混合缓释片是由小剂量的食欲抑制剂芬特明和抗惊厥药物托吡酯所形成的复方药物，其适应证与氯卡色林相似。荟萃分析表明，这种复方药物的减肥效果是奥利司他的2倍；最大剂量的复方药物治疗一年可以减轻体重的10%，并显著降低患者收缩压。

　　未来的减重之星——利拉鲁肽

　　GLP-1受体激动剂利拉鲁肽2010年被批准用于2型糖尿病的治疗。利拉鲁肽葡萄糖浓度依赖性地刺激胰岛素的分泌，增加胰岛β细胞的数量，全面降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。降糖之外，利拉鲁肽还被发现可通过多种途径为患者带来显著的减重获益。利拉鲁肽可作用于中枢神经系统(特别是下丘脑)，使人体产生饱腹感和食欲下降，减低患者进食需求。此外利拉鲁肽还抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延缓胃内容物排空，减少患者进食次数。LEAD系列研究证实，利拉鲁肽可使2型糖尿病患者平均体重减少约2~3 kg，且患者无明显的恶心、呕吐、腹泻等症状。Astrup A等发表于《柳叶刀》的文章提示，利拉鲁肽较奥利司他更明显的降低肥胖2型糖尿病患者的体重(图1)。除减重外，利拉鲁肽在降压、调脂、肝肾保护等方面同样具有显著的作用。结合多方优势，利拉鲁肽或可成为减重药物中的未来之星。目前，利拉鲁肽作为减重药物正在研究之中，与另外一种减重药物安非他酮/纳曲酮一起，等待FDA的批准。

图1. 在肥胖2型糖尿病患者中利拉鲁肽较奥利司他降低体重更显著

　　总结

　　减重药物可在改善生活方式的基础上有效降低肥胖患者的体重。虽然减重药物的研发之路并不平坦，但仍在不断进展，我们期待未来有更多如利拉鲁肽这样能给患者带来多重获益的药物加入到减重药物的家族中，改善患者的健康。