肥胖症药物对大脑的影响

　　美国食品药品监督管理局（FDA）批准的利拉鲁肽（liraglutide）已显示可通过抑制食欲来帮助肥胖患者减轻体重。但是，直到现在，人们还没有完全了解这种药物在大脑中的作用和方式。

　　对此，宾夕法尼亚大学医学院的一项发表在《Science Translational Medicine》杂志上的研究表明利拉鲁肽如何穿越大脑的血液屏障，进而与大脑干区域（称为孤束核（NTS））相互作用，促进食物摄入和能量消耗的平衡。该结果有助于开发新疗法以帮助治疗肥胖。

　　该研究发现，利拉鲁肽通过与大脑各组织细胞中称为“胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）”的靶标相互作用，以达到抑制饥饿感的目的。

（图片来源：U penn）

　　宾夕法尼亚大学精神病学副教授Matthew R. Hayes博士说：“这一发现为将来的肥胖症药物治疗方法打开了大门，我们对药物的作用了解得越多，我们就越能理解其他可以与之结合使用的大脑系统，以帮助患者减轻体重。”

　　利拉鲁肽于2010年首次获得FDA批准，用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。 2014年下半年，FDA批准了该药治疗肥胖症，此前多项临床试验表明，与未服用药物的患者相比，服用该药物的患者平均体重减轻了8％。如今，世界上有五种经FDA批准的肥胖药物可供使用。根据疾病控制和预防中心的数据，将近70％的美国人被视为超重或肥胖。针对美国肥胖率的上升的情况，研究人员正在努力开发更多的肥胖药物。

　　利拉鲁肽通过模拟一种称为“GLP-1”的激素（该激素控制体内葡萄糖的含量并有助于调节摄食行为）。该药物通过抵抗酶促降解反应并激活大脑内必需的GLP-1受体来帮助降低人的食欲，进而减轻体重。

　　Hayes实验室专注于进一步改进这种药物的治疗效果。在这里，研究人员使用AAV技术来研究NTS在利拉鲁肽的食物摄入和减轻体重方面的作用。通过这种方法，研究小组下调了成年大鼠NTS中GLP-1R的表达，并将它们与对照组进行了比较，以更好地了解受体对药物作用的贡献。

　　研究人员发现，降低NTS GLP-1Rs可以降低利拉鲁肽的作用效果。在药物治疗过程中，利拉鲁肽显著降低正常大鼠的进食行为。相反，利拉鲁肽对“敲低” GLP-1R大鼠的食物摄入的影响较不明显。

　　研究人员还对大鼠施用了荧光标记的利拉鲁肽，以鉴定该药物在大脑中的位置，为了进一步研究该区域的细胞，研究人员使用一种称为荧光原位杂交（FISH）的先进技术分析了NTS组织中谷氨酸脱羧酶（Gad1）mRNA的表达，证实了NTS中GABA神经元上存在GLP-1R。该研究小组还表明，选择性阻断这些NTS GABA神经元足以阻止利拉鲁肽产生的食物摄入和体重抑制效应，这表明NTS GABA神经元在介导该药物的抗肥胖作用中是必需的。