肺癌病因学和放化疗应答研究取得新突破

13日，记者从武汉大学人民医院获悉，该院肿瘤中心宋启斌、姚颐、张平锋研究团队在肺癌病因学和放化疗应答研究上取得新突破。相关研究成果发表在最新一期《自然·化学生物学》。

这项研究成果揭示了葡萄糖代谢异常促进肿瘤细胞核苷酸合成、肿瘤生长及放化疗抵抗的新机制，为解决肺癌发生发展和治疗抵抗等问题，提供了新的理论基础和进一步转化的研究方向。

代谢重编程是包括肺癌在内的恶性肿瘤主要特征，一直以来是肿瘤研究领域的重点和热点。代谢重编程能促进大量代谢中间产物的合成，以满足其快速生长与增殖需求，这些中间产物包括作为生命物质基础DNA和RNA的基本构成单位——核苷酸。核苷酸还参与细胞信号转导等一系列重要生物学事件。

前期研究表明，大多数肿瘤细胞中的核苷酸从头合成途径普遍存在异常激活，并导致肿瘤的恶性转化及治疗抵抗，但其中的关键分子机制尚未阐明，是该领域中重要的核心科学问题。

围绕这个问题，武汉大学人民医院科研团队携手美国乔治城大学裴华东教授团队，发现肺癌细胞葡萄糖代谢异常造成的O-GlcNAc修饰增加，在核苷酸从头合成及肺癌发生和放化疗抵抗中发挥关键作用。

该研究还发现，肺癌细胞葡萄糖代谢异常活跃，会造成核苷酸从头合成途径中的限速酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）的O-GlcNAc修饰上调及活性显著增加。O-GlcNAc糖基转移酶介导的PRPS1 O-GlcNAc修饰，不仅促进了PRPS1从单体到六聚体转化，且解除了核苷酸产物对PRPS1自身的反馈抑制效应，通过不同机制增强PRPS1的催化酶活性，因而进一步导致肺癌细胞的核苷酸从头合成异常增加、恶性增殖及放化疗抵抗。